中國科學(xué)家揭開(kāi)重要神經(jīng)學(xué)奧秘：誰(shuí)在指揮捕食和逃跑

　　歷經(jīng)數年不懈探索，我國科學(xué)家揭開(kāi)重要神經(jīng)學(xué)奧秘

　　誰(shuí)在指揮捕食和逃跑

　　捕食和逃跑這兩個(gè)瞬間啟動(dòng)的行為，對動(dòng)物而言事關(guān)生死存亡。那么，是大腦中的哪個(gè)部位在操控動(dòng)物的捕食和逃跑?

　　這個(gè)至關(guān)重要的“指揮部”，被北京生命科學(xué)研究所羅敏敏實(shí)驗室率先找到。

　　2月2日，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《神經(jīng)元》(《Neuron》)在線(xiàn)發(fā)表了相關(guān)論文。據悉，該論文印刷版將于2月21日以封面文章形式正式出版。

　　從一個(gè)世紀前開(kāi)始，科學(xué)家就嘗試揭示捕食和逃跑行為的神經(jīng)學(xué)機理，但一直沒(méi)有結果

　　北京生命科學(xué)研究所研究員羅敏敏介紹說(shuō)，魚(yú)類(lèi)、小鼠、猴子和人類(lèi)的神經(jīng)系統，都由中樞神經(jīng)系統和外周神經(jīng)系統組成，其中中樞神經(jīng)系統通常指腦與脊髓，腦內物質(zhì)主要包括膠質(zhì)細胞、神經(jīng)細胞等。神經(jīng)細胞也稱(chēng)神經(jīng)元，擔負著(zhù)“發(fā)號施令”、調控全身運動(dòng)的重任。神經(jīng)元由三部分構成：樹(shù)突纖維、胞體和軸突纖維，樹(shù)突纖維接收信號，胞體整合信號，軸突纖維輸出信號。一個(gè)腦區的神經(jīng)元胞體可以將其軸突纖維延伸至下一個(gè)腦區，產(chǎn)生神經(jīng)投射——兩個(gè)腦區由此相互連接，形成神經(jīng)環(huán)路。

　　揭開(kāi)動(dòng)物捕食和逃跑行為的神經(jīng)學(xué)機理是生命科學(xué)領(lǐng)域的重要課題，但難度非常大。腦內的神經(jīng)元數量動(dòng)輒以千萬(wàn)計，如小鼠的腦內神經(jīng)元大約在7000萬(wàn)個(gè)、人類(lèi)約有860億個(gè);不同的腦區和細胞類(lèi)型形成多個(gè)定點(diǎn)連接，導致研究特定行為的神經(jīng)環(huán)路更加困難。

　　大約一個(gè)世紀前，諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎獲得者沃爾特·赫斯用電刺激貓的下丘腦外側部分，曾經(jīng)觀(guān)察到由刺激引起的掠食性攻擊;20世紀六七十年代，國外科學(xué)家研究發(fā)現，刺激多個(gè)不同的腦區都能夠使動(dòng)物表現出類(lèi)似捕食的殺戮行為。

　　“電流刺激的方法局限性很大。”羅敏敏說(shuō)，電流刺激會(huì )刺激所有腦區的所有神經(jīng)元、神經(jīng)末梢等，很難準確測定哪個(gè)腦區的哪些神經(jīng)元在發(fā)揮作用。

　　因此，科學(xué)家們苦苦尋找了一個(gè)多世紀，但依然不能準確定位控制捕食和逃跑的“指揮部”。

　　經(jīng)過(guò)多年的挫折之后，幸福從天而降

　　2013年，羅敏敏實(shí)驗室搭建起新的實(shí)驗平臺，采用新的研究方法，滿(mǎn)懷希望地向這一神秘的“指揮部”進(jìn)發(fā)。

　　他們改變以往研究中一直使用已死動(dòng)物作為獵物的做法，采用計算機操控、能自由移動(dòng)的物體作為小鼠的捕食目標，以最大限度模擬自然狀態(tài)下動(dòng)物的捕食行為。在這個(gè)自行設計的實(shí)驗平臺上，他們開(kāi)始嘗試通過(guò)損毀不同腦區，看看能否找到能夠降低動(dòng)物捕食行為的關(guān)鍵腦區。

　　令人沮喪的是，幾年過(guò)去了，這項實(shí)驗一直沒(méi)有大的進(jìn)展。

　　2016年下半年，研究人員開(kāi)始用活的蟋蟀作為小鼠的獵物。同時(shí)，他們利用光遺傳學(xué)技術(shù)取代傳統的微電流刺激，誘導出動(dòng)物的捕食行為。

　　據論文第一作者李毅博士介紹，神經(jīng)元通過(guò)發(fā)放叫作“動(dòng)作電位”的電脈沖來(lái)傳遞信息，如果要研究某個(gè)腦區神經(jīng)元的功能，首先就要控制神經(jīng)元動(dòng)作電位的發(fā)放。通過(guò)使用光學(xué)技術(shù)和遺傳學(xué)技術(shù)結合來(lái)實(shí)現控制細胞行為的光遺傳學(xué)技術(shù)，在2006年由斯坦福大學(xué)的研究人員最先用于神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗研究。它的基本原理是：用病毒搭載的辦法，把對光敏感的蛋白表達在神經(jīng)元中，然后通過(guò)光纖向神經(jīng)元照射激光，控制神經(jīng)元動(dòng)作電位的發(fā)放與否，從而達到激活或抑制神經(jīng)元的目的。

　　通過(guò)查閱文獻，李毅和在讀博士生、論文共同第一作者曾佳為選定了幾個(gè)目標區域。之后，他們對這幾個(gè)可能的腦區逐個(gè)進(jìn)行光刺激激活，以觀(guān)察動(dòng)物行為的變化。

　　2017年1月4日，驚喜不期而至：當研究人員嘗試刺激小鼠的外側下丘腦(英文簡(jiǎn)稱(chēng)LH)神經(jīng)元時(shí)，此前對身邊蟋蟀視若無(wú)睹的小鼠，立即轉身展開(kāi)追逐，追上后把蟋蟀按住、拼命撕咬。“這一實(shí)驗可強烈激活動(dòng)物的捕食攻擊行為，重復性非常高，在不同動(dòng)物中的成功率超過(guò)90%。”李毅說(shuō)。

　　這表明：過(guò)去被認為與動(dòng)物獎賞性行為和覺(jué)醒等行為有關(guān)的外側下丘腦，竟然有驅動(dòng)捕食的功能。

　　“看到這一視頻的瞬間，是我在20多年研究中經(jīng)歷的最為震撼的時(shí)刻之一。”羅敏敏告訴記者，“這太突然了——平時(shí)吃飽喝足、優(yōu)哉游哉的實(shí)驗室小鼠，在我們的操控下，立馬變?yōu)閮疵偷墨C手!”

　　這只是成功的第一步。LH腦區中有兩類(lèi)神經(jīng)元：小部分是釋放谷氨酸的興奮性神經(jīng)元，大部分是釋放伽馬氨基丁酸的抑制性神經(jīng)元——到底哪一類(lèi)神經(jīng)元是真正的“指揮員”?經(jīng)過(guò)多次激活、抑制試驗，研究人員確認：操控動(dòng)物捕食行為的，是抑制性神經(jīng)元。

　　“人為激活此類(lèi)細胞導致強烈的捕食攻擊，讓已經(jīng)吃飽的小鼠攻擊蟋蟀、同類(lèi)，以及快速移動(dòng)但毫無(wú)營(yíng)養價(jià)值的虛擬獵物——蠟塊，甚至可以讓小鼠從逃跑轉為捕食攻擊。”羅敏敏說(shuō)，“更重要的是，人為降低此類(lèi)細胞的活性可以有效降低饑餓動(dòng)物的捕食行為。”

　　研究人員并未就此止步。通常，LH腦區的神經(jīng)元會(huì )投射到許多不同的下游腦區——是下游的哪個(gè)腦區接受了捕食指令、并把它傳輸出去?

　　為此，必須采用選擇性投射的方法，專(zhuān)門(mén)激活某一類(lèi)神經(jīng)元。但這需要新的病毒載體——能夠沿著(zhù)軸突纖維向胞體回傳的病毒載體。

　　2017年1月，羅敏敏實(shí)驗室利用剛剛被培育出來(lái)、具有“回傳”功能的病毒載體，在國內首次使用了“雙病毒搭載”策略，對LH腦區中占比較大的抑制性神經(jīng)元進(jìn)行測試。

　　經(jīng)過(guò)反復實(shí)驗，研究人員發(fā)現：位于間腦的中腦導髓管周?chē)屹|(zhì)(英文簡(jiǎn)稱(chēng)PAG)，是捕食動(dòng)作執行的整合中樞。打個(gè)比方說(shuō)，LH負責發(fā)號施令;PAG則負責接受、分析指令，并把指令傳遞出去。

　　再接再厲，發(fā)現了更出人意料的結果

　　隨之而來(lái)的問(wèn)題是：LH腦區的抑制性神經(jīng)元驅動(dòng)了動(dòng)物的捕食行為，在LH其中的興奮性神經(jīng)元，有什么用?

　　在此后的實(shí)驗中，研究人員對LH腦區的興奮性神經(jīng)元進(jìn)行了特異性激活，結果發(fā)現，這會(huì )導致小鼠強烈的逃跑行為。“哪怕小鼠正在追逐食物，一旦它LH腦區的興奮性神經(jīng)元被激活，就立馬掉頭逃跑!”羅敏敏興奮地說(shuō)。

　　實(shí)驗還表明，降低這些興奮性神經(jīng)元的活動(dòng)，并不能夠影響動(dòng)物的逃跑速度，反而是阻礙了動(dòng)物預測性的逃跑行為。由此，研究人員在世界上首次發(fā)現，下丘腦的興奮性神經(jīng)元控制了和危險預期有關(guān)的逃跑行為。

　　羅敏敏說(shuō)，這部分結果之所以出乎意料，是因為以前的研究普遍認為下丘腦的興奮性神經(jīng)元調節覺(jué)醒，從來(lái)沒(méi)有把這個(gè)腦區的神經(jīng)元活動(dòng)與逃跑聯(lián)系起來(lái)。

　　至此，羅敏敏實(shí)驗室不但揭示了動(dòng)物捕食行為的神經(jīng)學(xué)基礎，同時(shí)還揭開(kāi)了動(dòng)物逃跑行為的神經(jīng)學(xué)奧秘，而且證明了，捕食和逃跑這兩種截然不同行為居然是由LH與PAG這兩個(gè)腦區之間同一條神經(jīng)環(huán)路操控的，只不過(guò)操控前者的是抑制性神經(jīng)元，操控后者的是興奮性神經(jīng)元。

　　治療厭食癥和強迫性進(jìn)食癥，有望從中獲益

　　上述重要發(fā)現得到國際同行的高度評價(jià)。

　　美國麻省理工學(xué)院教授凱·泰認為：“這些發(fā)現很有趣，對于我們理解攻擊性行為以及對危險的適應性反應都有意義……這些激動(dòng)人心的數據將引發(fā)人們的強烈興趣，進(jìn)一步研究腦是如何協(xié)調完成這些行為的。”

　　美國紐約大學(xué)助理教授林大宇如此評價(jià)：“這個(gè)最新研究是一部杰作。其結果新穎、引人注目、令人信服，實(shí)驗設計巧妙并得到完美執行……這些發(fā)現顯著(zhù)提高了我們對外側下丘腦功能以及捕食和逃跑行為的神經(jīng)機制的理解。”

　　日內瓦大學(xué)神經(jīng)學(xué)家克里斯丁·呂斯特認為：“該工作不僅對于動(dòng)物生理提供了重要的深刻見(jiàn)解，而且有助于我們理解人類(lèi)的厭食癥及貪食癥的機制。”厭食癥和肥胖都與人們尋找食物的動(dòng)力過(guò)低或過(guò)高有關(guān)。例如，上世紀60年代的研究表明，下丘腦的損毀在動(dòng)物模型與病人中都導致強烈的厭食癥。此外，此前有報道說(shuō)，服用精神藥品甲卡西酮(俗稱(chēng)“喪尸藥”)，可以導致人精神錯亂，從而會(huì )表現出與捕食類(lèi)似的攻擊行為。

　　羅敏敏表示，雖然現代人類(lèi)有能力收集儲存足夠的食物，沒(méi)有必要進(jìn)行捕食行為，人類(lèi)捕食行為的神經(jīng)系統基礎是否存在也有一定爭議，但是不排除外側下丘腦的捕食神經(jīng)環(huán)路在人類(lèi)中存在并提供尋找和獲得食物的神經(jīng)驅動(dòng)信號作用。同樣，開(kāi)發(fā)技術(shù)或藥物來(lái)調節此一腦區抑制性神經(jīng)元的活動(dòng)，也許有助于控制厭食或者強迫性進(jìn)食等和代謝性疾病相關(guān)的不良行為。

　　與此同時(shí)，研究人員在研究有關(guān)逃跑行為時(shí)發(fā)現，外側下丘腦的興奮性神經(jīng)元與動(dòng)物在危險情況下的預測性應激行為有關(guān)——這也為治療人類(lèi)應激性功能障礙提供了新的解決線(xiàn)索。