藥品質(zhì)量穩定性的量化分析

　　藥品生產(chǎn)是一個(gè)系統工程，在這樣一個(gè)復雜的系統工程中，存在許多不確定因素，哪怕是最先進(jìn)的制藥公司都可能會(huì )對其中的一些因素沒(méi)有完全掌握。隨著(zhù)藥品GMP法規的實(shí)施，以及國內外各種認證的要求，對歷史數據的統計分析逐步被制藥企業(yè)和官方藥品檢定機構所重視，并日漸成為監控藥品質(zhì)量的必備分析技術(shù)。

　　但是一說(shuō)起統計分析，不少人就會(huì )退避三舍，敬而遠之。其實(shí)，隨著(zhù)計算機信息技術(shù)的飛速發(fā)展，非統計專(zhuān)業(yè)背景的分析人士進(jìn)行專(zhuān)業(yè)統計分析已經(jīng)不是什么稀罕的事情。下面就用一個(gè)發(fā)生在藥品質(zhì)量穩定性分析領(lǐng)域的實(shí)際案例來(lái)說(shuō)明如何借助權威統計分析軟件JMP在醫藥公司中推廣和應用統計分析技術(shù)。

　　某藥廠(chǎng)想根據試生產(chǎn)的三批鹽酸特拉唑嗪膠囊來(lái)了解新藥品的有效期。取樣的樣品為氣泡眼鋁塑包裝，放置于濕度為RH70%、溫度為25℃的條件下。分別在0月、1月、2月、3月、6月、9月后觀(guān)察樣品的外觀(guān)、有關(guān)物質(zhì)、溶出度及含量變化。試根據檢定結果，預測該藥品在25度下的有效期(指含量降解至90%所需的時(shí)間)。

　　如下圖所示，共顯示了3個(gè)列變量、18條行記錄保存在JMP軟件的數據表中，其中第一列表示不同的藥品批號;第二列表示這批藥品的貯存時(shí)間(月);第三列表示這批藥品貯存若干個(gè)月后的含量值。

　　圖一 鹽酸特拉唑嗪膠囊的檢測數據

　　首先，想大致了解一下藥品含量的穩定性如何。根據數據的特征，選擇單值控制圖來(lái)進(jìn)行圖形化分析。從用JMP軟件繪制出來(lái)的下圖可知，所有批次的藥品含量都很不穩定，而且隨著(zhù)貯存時(shí)間的延長(cháng)明顯地下降，尤其是貯存9個(gè)月后，含量都已經(jīng)低于控制下限了。

　　圖二 不同批號“含量”的單值控制圖

　　接著(zhù)，想更加量化地研究藥品含量與存貯時(shí)間的關(guān)系。這時(shí)，回歸分析中的簡(jiǎn)單線(xiàn)性回歸是個(gè)很合適的分析工具。我們可以為三個(gè)批號的藥品分別構建一個(gè)回歸模型，也可以將這三個(gè)批號的藥品看作一個(gè)整體，只構建一個(gè)單一的回歸模型。經(jīng)過(guò)用JMP軟件分析得到不同模型的比較檢驗(如下圖所示)，發(fā)現可以用相同的截距和斜率來(lái)表達三個(gè)批號的藥品。因此，決定選擇第二種回歸分析方式。

　　圖三 不同批號“含量”的簡(jiǎn)線(xiàn)性回歸模型比較

　　然后，針對所有數據，用JMP軟件構建出一個(gè)簡(jiǎn)單線(xiàn)性回歸模型(如下圖所示)，即含量 = 99.893333 - 0.6933333*貯存時(shí)間(月)。從擬合匯總、方差分析的報表來(lái)看，該模型是成立的，具有顯著(zhù)的統計學(xué)意義。這個(gè)模型的實(shí)際意義是：總體而言，每過(guò)1個(gè)月，藥品含量平均會(huì )下降0.69個(gè)百分比。

　　圖四 “含量”的總體簡(jiǎn)單線(xiàn)性回歸模型

　　最后，再用JMP軟件基于前面得到的回歸模型進(jìn)行反向預測(如下圖所示)，可以求得含量降解到90%時(shí)，需要經(jīng)過(guò)的平均時(shí)間是14.26個(gè)月，這個(gè)時(shí)間95%的置信區間是14.03到14.52個(gè)月。因此，我們可以更保守、同時(shí)也更有把握地說(shuō)：該藥品在40度下的有效期是14個(gè)月。

　　圖五 “含量”回歸模型的反向預測

　　坦率地說(shuō)，目前我國醫藥企業(yè)的質(zhì)量管理層次還不夠高，很多統計質(zhì)量管理工具的應用水平與國外同類(lèi)企業(yè)相比還有很大的差異。希望此文能對趨勢分析技術(shù)在今后藥品領(lǐng)域中的應用和推廣起到拋磚引玉的作用，進(jìn)而讓更多的人重視和熟練使用該技術(shù)，使其更好地服務(wù)于藥品質(zhì)量的監控與提高。