MIT 最新研究：AlphaFold 蛋白質(zhì)預測能力太差，目前利用價(jià)值還很低
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大數據文摘授權轉載自AI科技評論
作者 | 李梅、黃楠
編輯 | 陳彩嫻
2018 年，Deepmind 首次發(fā)布基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的蛋白質(zhì)結構預測數據庫 AlphaFold，在蛋白質(zhì)預測中實(shí)現了最先進(jìn)的性能；去年，AlphaFold 2 獲得了 98.5% 的蛋白質(zhì)預測率；前段時(shí)間，Deepmind 又重磅發(fā)布了數據集更新，稱(chēng)目前的 AlphaFold 已經(jīng)預測了幾乎所有已知的蛋白質(zhì)。
如何有效識別****物作用機制在今天仍然是一個(gè)巨大挑戰，計算對接的方法已被廣泛用于預測****物結合靶點(diǎn)。有了大規模蛋白質(zhì)結構預測技術(shù)，****物發(fā)現將變得更容易。所以，自 AlphaFold 問(wèn)世以來(lái)，稱(chēng)其將引發(fā)一場(chǎng)結構生物學(xué)的革命、徹底改變****物發(fā)現的聲音就不絕于耳。
本質(zhì)上，AlphaFold 是一個(gè)工具，我們目前真的能利用好這個(gè)工具嗎？
近日，來(lái)自 MIT 的研究團隊給出了否定的回答。
他們對使用 AlphaFold2 的分子對接模擬的模型性能進(jìn)行了評估，發(fā)現模型在識別真正的蛋白質(zhì)-配體相互作用方面的預測能力較弱，并證明需要使用基于機器學(xué)習的方法進(jìn)行建模來(lái)提高模型性能，以更好地利用AlphaFold2 進(jìn)行****物發(fā)現。該論文“Benchmarking AlphaFold-enabled molecular docking predictions for antibiotic discovery”發(fā)表在了Molecular Systems Biology 期刊上。
論文地址：https://www.embopress.org/doi/epdf/10.15252/msb.202211081
使用AlphaFold 2 預測分子對接
所謂化合物的對接計算，是將候選化合物列表中的每一個(gè)對接到目標蛋白質(zhì)中，生成最有可能結合的化合物的粗略排序。這個(gè)過(guò)程可以在化合物集合上完成，獲得龐大的虛擬庫，這種虛擬篩選已經(jīng)成為計算化學(xué)領(lǐng)域的長(cháng)期目標。篩選 218 種大腸桿菌活性化合物研究團隊首先篩選了一組化合物，包含大約 39128 種，其中包括已知****物（已知抗生素）、活性天然產(chǎn)物和一系列其他不同結構，并在針對大腸桿菌的篩選中發(fā)現了 218 種化合物培養物。僅僅有 218 個(gè)陽(yáng)性，這個(gè)結果是令人驚訝的，但考慮到抗菌****物發(fā)現工作的難度，這個(gè)數字也算比較難得了。在 218 種活性化合物中，有大約 80% 是已知抗生素類(lèi)別中的成員，剩下的部分則是已知細胞毒性化合物和一些新的通配類(lèi)型的混合。這為實(shí)驗的進(jìn)行提供了一個(gè)很好的背景，因為在大多數情況下，我們可以預測從反向對接篩選中獲得什么結果。將活性化合物與預測的蛋白質(zhì)結構對接接著(zhù)，團隊研究了這些活性化合物的潛在結合靶標。多年來(lái)，在大腸桿菌中進(jìn)行的大量基因組敲除掃描的共識評分已經(jīng)得出了 296 項基本蛋白質(zhì)，所以，可以合理推斷所有真正抑制生長(cháng)的靶標蛋白質(zhì)都可能在這些列表當中。作者將 218 種活性化合物中與 AlphaFold 2 預測出的 296 種基本大腸桿菌蛋白質(zhì)結構進(jìn)行對接，并通過(guò)幾種不同的計算方法，對 218 種化合物與 296 種蛋白質(zhì)的組合進(jìn)行計算，預測了 64000 多個(gè)蛋白質(zhì)-配體對的結合位姿與結合親和力預測。
基于 AlphaFold 2 預測結構的模型性能很弱
雖然這項工作預測了包括活性和非活性化合物的化合物與蛋白質(zhì)混雜性，但問(wèn)題是，這些預測中有多少是假陽(yáng)性？將模型預測與已知的抗生素結合目標進(jìn)行比較為了評估所用模型方法的性能，作者將模型預測與常用抗生素類(lèi)別的已知相互作用進(jìn)行比較。作者搜集了先前文獻中的抗生素-蛋白質(zhì)靶對，組成一個(gè)包含 142 種抗生素-蛋白質(zhì)相互作用的數據集。結果發(fā)現，他們的模型僅僅正確預測了 3 種具有強結合性（即結合親和力閾值為 -7 kcal/mol ）的相互作用，以及 43 種具有一般結合性（即結合親和力閾值為 -5 kcal/mol ）的相互作用。所以，模型預測的真陽(yáng)性率分別為 2.1% 和 30.3%。這種比較表明，基于 AlphaFold 2 預測結構的建模平臺性能很弱。測量 12 種基本蛋白質(zhì)的酶抑制作者接著(zhù)選取了 12 種基本蛋白質(zhì)，它們可以用于酶促測定，通過(guò)測量 218 種活性化合物對這些蛋白質(zhì)的酶抑制，作者對模型預測的子集進(jìn)行進(jìn)一步的評估。AlphaFold 本身沒(méi)錯，用好機器學(xué)習方法是關(guān)鍵
接下來(lái)的問(wèn)題是，模型的弱性能是由 AlphaFold2 所提供的蛋白質(zhì)結構質(zhì)量導致的嗎？問(wèn)題出自對接方法而非蛋白質(zhì)結構質(zhì)量為了驗證這個(gè)問(wèn)題，作者將 218 種活性化合物與八種實(shí)驗確定的蛋白質(zhì)結構中的每一種對接進(jìn)行了重復的對接模擬，并同樣對模型性能進(jìn)行了基準測試，結果是 auROC 值在數量上與先前相似，范圍從 0.25 ( glmU ) 到 0.69 ( gyrAB )，平均值為 0.46。auPRC 值也發(fā)現了類(lèi)似的結果，范圍從 0.03 ( ligA ) 到 0.56 ( gyrAB )，平均值為 0.22。這些發(fā)現表明，使用 AlphaFold2 預測結構的分子對接與使用實(shí)驗確定的結構是類(lèi)似的。這也與之前對 AlphaFold 對實(shí)驗確定的蛋白質(zhì)結構的保真度評估一致，由此可以得出，模型的性能弱是因為對接方法的原因，而不是蛋白質(zhì)結構的質(zhì)量差。使用機器學(xué)習方法可改進(jìn)模型性能基于分子對接的弱性能問(wèn)題，研究團隊探索了可以提高性能的方法。研究中使用了四種不同的基于機器學(xué)習的評分函數，分別是 RF-Score 、RF-Score-VS、PLEC score 和 NNScore，以對模型性能進(jìn)行基準測試和改進(jìn)。相比于 RF-Score 和 RF-Score-VS - RF-Score 的虛擬篩選適應性--利用隨機森林或決策樹(shù)的組合來(lái)預測蛋白質(zhì)與配體的結合親和力，PLEC score 采用了蛋白質(zhì)-配體對之間的擴展連接指紋，NNScore 是基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的集合。作者在研究中采用了評分函數，使用 PDBbind v2016 或有用的誘餌目錄對增強（DUD-E）數據庫進(jìn)行訓練，以重新評估 AutoDock Vina 預測的對接姿勢。此外，研究使用 DOCK6.9 和應用于 AutoDock Vina 姿勢的每個(gè)基于機器學(xué)習的評分函數，還預測了每種抗菌化合物與 12 種經(jīng)驗測試必需蛋白中每一種之間的結合親和力，并對每種方法的性能進(jìn)行基準測試。測試結果發(fā)現，平均 auROC 值在 0.46 和 0.63 之間（下圖 A）。其中，與 DOCK6.9 對接并使用 PLEC score 對 AutoDock Vina 姿勢進(jìn)行重新評分平均，導致 auROC 值低于單獨使用 AutoDock Vina 的結果，DOCK6.9 的 auROC 值為為 0.46（范圍為 0.25 至 0.61）和 0.47（范圍 PLEC score 為 0.28 至 0.63）（下圖 A）相比之下，使用 RF-Score、RF-Score-VS 或 NNScore 對 AutoDock Vina 姿勢進(jìn)行重新評分可提高模型性能，平均 auROC 值分別為 0.62（范圍為 0.53 至 0.69）、0.63（范圍為 0.46 至 0.75）和 0.58（范圍為 0.41 到 0.69）。研究結果也與 auPRC 相似，當使用 RF-Score 重新評分時(shí)，其平均值高達 0.24。這些模型性能評估表明，某些基于機器學(xué)習的評分函數提高了預測準確性。
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