用JMP Clinical of SAS進(jìn)行臨床研究中藥物性肝損傷的圖形化診斷

　　藥物性肝損傷(Drug-Induced Liver Injury， 簡(jiǎn)稱(chēng)DILI)是指應用治療劑量的藥物時(shí)，肝臟藥物毒性損害或發(fā)生過(guò)敏反應引起的疾病。據世界衛生組織統計，藥物性肝損傷已上升為全球死亡原因的第5位。目前大約有1100多種藥物可能會(huì )造成肝損傷，大部分為不可預期性的肝損傷，發(fā)生率為1/100,000~10,000。隨著(zhù)我國醫藥事業(yè)的方興未艾，近十幾年來(lái)新藥、保健品、減肥藥層出不窮，藥物在臨床實(shí)踐中的運用也日益常見(jiàn)。藥物性肝損傷已經(jīng)不僅僅是流行病學(xué)研究的對象，同時(shí)也成為臨床醫學(xué)安全性研究的重要內容之一。

　　根據國際醫學(xué)組織委員會(huì )CIOMS在1989年提出、美國FDA在2001年更新修正的結果，肝損傷的明確定義是：丙氨酸氨基轉移酶(Alanine Aminotransferase， 以下簡(jiǎn)稱(chēng)ALT)超過(guò)正常值上限(Upper Limit of Normal， 以下簡(jiǎn)稱(chēng)ULN)3倍、堿性磷酸酶(Alkaline Phosphatase， 以下簡(jiǎn)稱(chēng)ALP)超過(guò)ULN2倍、或者膽紅素(Bilirubin， 以下簡(jiǎn)稱(chēng)BILI)超過(guò)正常值上限2倍并伴有ALT或ALP的上升。此外，天門(mén)冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate Aminotransferase， 以下簡(jiǎn)稱(chēng)AST)也是一個(gè)評價(jià)肝損傷及肝毒性的重要依據。由此可知，在藥物性肝損傷的臨床診斷中，多種實(shí)驗室化驗結果的定量解讀和綜合分析至關(guān)重要。

　　美國學(xué)者Hyman Zimmerman博士更是旗幟鮮明地提出著(zhù)名的Hy’s規則(Hy’s Law)，即當藥物性肝損傷出現ALT〉=3ULN且BILI〉=2時(shí)，通常提示預后不良。在無(wú)膽道梗阻的情況下即使停用相關(guān)藥物，死亡率依然可能達到10%及以上。這一規則已成為美國FDA新藥研發(fā)評估中評價(jià)肝毒性的參考標準，也是眾多醫藥研究工作者信賴(lài)的醫學(xué)判斷準則之一。

　　為了進(jìn)一步簡(jiǎn)化臨床試驗數據的安全性審查，縮短昂貴和繁瑣的藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程，越來(lái)越多的藥監局評審員、CRO公司統計師、醫院醫生、流行病學(xué)家等都開(kāi)始運用新型圖形化工具來(lái)協(xié)助進(jìn)行藥物性肝損傷的臨床診斷。

　　下面就是擷取兩個(gè)典型的應用小案例，與有興趣的讀者分享，它們基于臨床試驗研究數據，運用SAS公司面向生命科學(xué)領(lǐng)域的新一代數據分析平臺——JMP Clinical軟件實(shí)現的，JMP Clinical可以幫助縮短昂貴而繁瑣的藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程，已被FDA，SFDA所采用。

　　第一個(gè)圖形是Hy’s規則示意圖，其中的紅色圓點(diǎn)代表服用新藥的受試者，藍色三角形則代表服用安慰劑的受試者;X軸代表以2為底的ALT/ULN的對數值，Y軸則代表以2為底的BILI/ULN的對數值。根據Hy’s規則，我們在值為1.58496的X軸和值為1.00的Y軸上分別增加了一條參考線(xiàn)。這樣，整個(gè)坐標系被劃分成四個(gè)象限。其中，第一象限的丙氨酸氨基轉移酶和膽紅素兩個(gè)指標都很高，達到Hy’s規則的參考標準，是嚴重不良事件發(fā)生的地點(diǎn);第三象限的丙氨酸氨基轉移酶和膽紅素兩個(gè)指標都較低，相對比較安全;第二和第四象限的丙氨酸氨基轉移酶和膽紅素兩個(gè)指標中某一個(gè)很高，另一個(gè)較低，但也值得引起重視。

　　這樣一來(lái)，我們就可以直觀(guān)地發(fā)現：由NIC.15這種新藥引起的藥物性肝損傷非常嚴重，因為在圖中在第一象限有受試者出現，且出現的受試者都服用了這種新藥，而在第二、第四象限中出現的受試者大部分也都服用了這種新藥，安慰劑受試者的化驗結果則比較正常，大部分都集中在第三象限。

　　基于JMP Clinical軟件的Hy’s規則示意圖

　　第二個(gè)圖形是受試者化驗指標的變化趨勢圖，其中的紅色圓點(diǎn)代表服用新藥的受試者，藍色圓點(diǎn)則代表服用安慰劑的受試者;X軸代表丙氨酸氨基轉移酶的化驗結果，Y軸則代表膽紅素的化驗結果。從醫學(xué)統計學(xué)的角度上講，這是一張加入了時(shí)間維度信息的動(dòng)態(tài)散點(diǎn)圖，能夠以數字動(dòng)畫(huà)的形式反映受試者的病理特征在服用藥物期間發(fā)生變化的情況以及新藥組與安慰劑組的變化比較。

　　這樣一來(lái)，我們就可以直觀(guān)地發(fā)現：在眾多受試人群中，編號為141063、321012、282031和141058的四位新藥受試者服用NIC.15后產(chǎn)生了嚴重不良反應，兩個(gè)與藥物性肝損傷相關(guān)的化驗指標均顯著(zhù)上升，需要重點(diǎn)關(guān)注，應當立即停藥，并采取其他合適的治療手段。同時(shí)，這一現象再一次表明新藥NIC.15會(huì )引起嚴重的藥物性肝損傷，其臨床安全性隱患的存在不容置疑。

　　基于JMP Clinical軟件的受試者化驗指標變化趨勢圖