你真的了解計算生物學(xué)和AI for Science嗎？

編者按：近年來(lái)，計算生物學(xué)無(wú)疑是人工智能領(lǐng)域的一大熱門(mén)話(huà)題。但，計算生物學(xué)究竟是什么？目前進(jìn)展如何？未來(lái)又蘊藏了怎樣的機遇？

Q1：AlphaFold2的最大意義是什么？

A1：這個(gè)看似突破性的進(jìn)展，其實(shí)是技術(shù)演進(jìn)的必然結果。 

此外，如果我們換個(gè)視角來(lái)看待這個(gè)問(wèn)題，蛋白質(zhì)結構預測僅僅是計算生物學(xué)這個(gè)大門(mén)類(lèi)里面一個(gè)相對來(lái)說(shuō)定義得比較清晰（well-defined）的問(wèn)題。還有很多比蛋白質(zhì)結構預測更加復雜也更有挑戰性的問(wèn)題，等著(zhù)我們用人工智能的手段去推進(jìn)。

Q2：我們認為應該如何去定義計算生物學(xué)這一個(gè)學(xué)科，它里面又會(huì )有哪些細分的領(lǐng)域和維度呢？ 

A2：從研究對象的角度，有宏觀(guān)的，也有微觀(guān)的。從微觀(guān)的角度，可以小到一個(gè)蛋白、DNA 或者是一個(gè)單細胞。從宏觀(guān)的角度，可以大到人類(lèi)或者說(shuō)生物體的組織、器官、個(gè)體甚至是群體。

從研究手段來(lái)講，既有傳統的生物實(shí)驗，也有包括計算手段在內的數學(xué)建模、數值仿真、數據分析或者是機器學(xué)習。 

從應用門(mén)類(lèi)來(lái)講，幾乎和我們平時(shí)生活或者科學(xué)發(fā)展的方方面面都有關(guān)系，它既有在基礎科學(xué)方面的潛力，也在制****診療方面有著(zhù)巨大價(jià)值。

Q3：2021年，微軟亞洲研究院首次針對新冠病毒中的 NTD 提出了對應的楔型模型，并鑒定了潛在的****物靶點(diǎn)。能否介紹一下這項工作是怎么基于計算生物學(xué)完成的呢？

A3：之前科學(xué)家們發(fā)現，新冠感染人體的物質(zhì)叫 S 蛋白。我們可以把它想象成一個(gè)英文字母 Y，有兩個(gè)枝杈，還有一個(gè)中軸。S 蛋白的中軸會(huì )固定在病毒的表面，而伸出的這兩個(gè)枝杈（RBD 和 NTD），其中的 RBD 會(huì )和我們的受體蛋白發(fā)生識別，然后進(jìn)入人體。 

我們的研究主要圍繞著(zhù)機理還未明確的 NTD 展開(kāi)。我們和清華大學(xué)計算生物學(xué)的老師通力合作，利用分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)對整個(gè) S 蛋白，全構象是百萬(wàn)級原子的巨大體系，進(jìn)行了數十億步的動(dòng)力學(xué)平衡模擬。通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)，我們發(fā)現 NTD 就像一個(gè)開(kāi)關(guān)，可以去控制另一個(gè)枝杈 RBD 是否能和人體的蛋白發(fā)生識別、結合。而 NTD 和 RBD 兩者結合的界面，就自然形成了****物和疫苗設計的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

Q4：計算生物學(xué)算是一門(mén)交叉性非常強的學(xué)科，一方面是生物知識和人工智能的交叉，也就是所謂的 BT+IT。另一方面，也是干實(shí)驗和濕實(shí)驗的一種交叉。那請問(wèn)幾位老師是如何看待這兩種強的交叉關(guān)系的？ 

A4：計算生物學(xué)是一個(gè)非常典型的交叉學(xué)科。這個(gè)交叉二字其實(shí)有幾個(gè)不同的層次。 

首先是知識層面上，有生物學(xué)、醫學(xué)、****學(xué)、計算機科學(xué)，包括人工智能這些不同的知識門(mén)類(lèi)的交叉。 

還有一個(gè)研究方法的交叉，比如說(shuō)傳統生物學(xué)的生物實(shí)驗，就是“濕實(shí)驗”。計算機的模擬或者人工智能的手段，我們通常稱(chēng)為“干實(shí)驗”。 

更重要的其實(shí)是人才的交叉。因為在這個(gè)過(guò)程中會(huì )涉及到計算機的人才、生物學(xué)的人才。而最有趣的是，每個(gè)人其實(shí)都是有自己的個(gè)性的，甚至是有一些偏見(jiàn)的。當我們面對著(zhù)一個(gè)新的課題或者一個(gè)新的事物的時(shí)候，通常會(huì )帶入我們固有的一些思維。所以想要讓交叉學(xué)科發(fā)展得非常好，我們就需要一個(gè)開(kāi)放、包容、多元化的環(huán)境，讓不同的知識做交融，讓不同類(lèi)型的人才去做碰撞，讓不同的研究手段去進(jìn)行互補或者形成某種閉環(huán)。

對談嘉賓： 微軟亞洲研究院副院長(cháng)劉鐵巖（左二），微軟亞洲研究院首席研究員邵斌（右二），微軟亞洲研究院主管研究員王童（右一）

Q5: 是否存在哪些明顯的瓶頸？

A5：高質(zhì)量數據。盡管過(guò)去我們在生物學(xué)領(lǐng)域積累了大量的數據，但是高質(zhì)量的數據仍然十分短缺。 

從技術(shù)上來(lái)說(shuō)，在做計算生物學(xué)的過(guò)程中，我們還是碰到了非常多的挑戰。比如說(shuō)，真正的蛋白質(zhì)其實(shí)是處在一個(gè)非常復雜的細胞環(huán)境中的，這種微環(huán)境使得計算機的建模難度非常大。比如說(shuō)在 NTD 的分子動(dòng)力模擬中，就需要考慮到這個(gè)蛋白在人體內真正的環(huán)境是什么樣的？是不是處在一個(gè)水溶液的環(huán)境里？是不是會(huì )有一些離子？在計算生物學(xué)的研究中，我們也要盡量地去仿照人體中真實(shí)的微環(huán)境，這可能是一個(gè)比較大的挑戰。 

那還有一個(gè)挑戰是什么呢？在做計算免疫學(xué)的時(shí)候，其實(shí)每個(gè)人內在的免疫環(huán)境都是千差萬(wàn)別的。我們做一個(gè) AI 模型，如果想在每個(gè)人身上都適用，取得很好的效果，也是很大的一個(gè)挑戰。這也就是為什么我們要對每個(gè)人有一個(gè)更個(gè)性化的建模過(guò)程和解決方案。 

還有動(dòng)態(tài)變化的問(wèn)題。

生命科學(xué)很特別的一點(diǎn)，就是它的研究對象是活的。比如說(shuō)，人體每天應對著(zhù)我們所在的環(huán)境，包括各種病源的侵擾，我們是不斷地在進(jìn)化、在變化中去抵抗它們的。所以當我們使用傳統的機器學(xué)習或人工智能的手段去做了分析建模，很可能這個(gè)模型未來(lái)要使用的對象已經(jīng)發(fā)生了變化。

所以當我們用人工智能的手段去解決這些生物問(wèn)題的時(shí)候，怎么能夠做更好的泛化外推，能夠去解決和應對生物體本身的變化，這是一個(gè)非常有趣的問(wèn)題，它不僅僅是對計算生物學(xué)有意義，對人工智能、對機器學(xué)習都是一個(gè)新的挑戰。

Q6：那我們是如何看待 AI for Science 這種形式的？

A6：當我們用人工智能跟自然科學(xué)進(jìn)行交叉的時(shí)候，其實(shí)有兩個(gè)視角。

一個(gè)是我們已經(jīng)知道了自然科學(xué)的規律，也產(chǎn)生了很多的數據，我們怎么用人工智能從里面學(xué)到某種模型去加速這個(gè)過(guò)程。

另一分支就是當我們能夠有那么多的觀(guān)測數據，這些數據可能是科學(xué)家們用肉眼分析不過(guò)來(lái)的。如果我們有很好的人工智能技術(shù)，我們能不能去通過(guò)大量的高通量數據分析，總結出一些現有的科學(xué)家還沒(méi)有發(fā)現的科學(xué)規律，這個(gè)科學(xué)發(fā)現的價(jià)值可能比加速的價(jià)值更高。

Q7：在 AI for Science，這個(gè)具體的融合過(guò)程中，有沒(méi)有什么經(jīng)驗和大家分享？

A7：人工智能帶來(lái)了科學(xué)研究范式的轉型。因為從計算機科學(xué)的視角看，現在很多的問(wèn)題求解不再單純依賴(lài)于人工的算法設計，而更多的是轉成以數據驅動(dòng)的模型構建。

此外，從基礎科學(xué)研究的視角去看，傳統基礎科學(xué)研究更多是一種提出科學(xué)假設，然后驗證科學(xué)假設的研究范式。隨著(zhù)大數據和人工智能的發(fā)展、普及和成熟，我們觀(guān)察到越來(lái)越多的科學(xué)研究從假設推動(dòng)的范式，走向了利用大數據和計算機技術(shù)挖掘科學(xué)洞見(jiàn)的這種數據驅動(dòng)的科學(xué)研究范式。

從生物科學(xué)的角度出發(fā)，我們之前更多是基于專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域知識（domain knowledge）的觸發(fā)來(lái)做研究。通俗來(lái)講，AI 其實(shí)只是作為一種計算手段扮演了配角的作用。更多是在有大量的生物學(xué)數據和生物領(lǐng)域知識的前提下，用一種非常簡(jiǎn)單的統計模型或者是機器學(xué)習來(lái)做簡(jiǎn)單的擬合。

但伴隨著(zhù) AI 技術(shù)的發(fā)展和深化，AI 在 AI for Science 里逐漸變成了主角。它并不是只去對生物數據做簡(jiǎn)單的擬合，而是從 AI 入手去認識科學(xué)問(wèn)題，即為科學(xué)問(wèn)題量身定制一套 AI 的算法與開(kāi)發(fā)。

但從另一方面來(lái)說(shuō)，傳統計算生物學(xué)的研究，更多是為了提升性能，也就是追求更高的數字?，F在的 AI for Science 并不是這樣。以 AI+****物設計研發(fā)為例，我們并不像之前一樣只關(guān)注準確率，而更關(guān)注可解釋性。比如說(shuō)在****物虛擬篩選里，是潛在****物的哪些原子和我們的受體蛋白的哪一些殘基、哪一些原子能發(fā)生相互作用，這個(gè)模型能否提供更好的解釋性等等。

傳統的自然科學(xué)領(lǐng)域有一個(gè)研究范式，就是科學(xué)家們受到實(shí)驗數據的啟發(fā)，然后大膽假說(shuō)提出一套科學(xué)理論，再通過(guò)設計實(shí)驗去進(jìn)一步地驗證這些理論或者推論。人工智能其實(shí)就是使傳統科學(xué)家做研究的這種過(guò)程變得自動(dòng)化、規?；?、并行化。所以，如果我們說(shuō)傳統的自然科學(xué)的發(fā)展嚴重依賴(lài)于少數頂級科學(xué)家的智慧的話(huà)，在未來(lái)，有了人工智能技術(shù)的加持，我們相信有更多的科學(xué)工作者可以以更高的通量去做更了不起的研究。