AI挺進(jìn)生命科學(xué)領(lǐng)域，分子動(dòng)力學(xué)模擬加速新冠病毒致病機理研究進(jìn)程

編者按：我們身體的三分之一是蘑菇？因為人類(lèi)與真菌共享三分之一的 DNA。我們一直在與異類(lèi)共生？因為人體內有一半外來(lái)細胞。

這些看似不相關(guān)的現象其實(shí)都有著(zhù)深層次的聯(lián)系，隨著(zhù)科學(xué)家們的研究探索，生命神奇的本質(zhì)正在逐漸被揭開(kāi)。而近年來(lái)大數據、AI 等技術(shù)的發(fā)展和應用，更是為生命科學(xué)研究開(kāi)啟了新范式。利用新技術(shù)，科學(xué)家們可以模擬瞬間變化的生命現象、發(fā)現生命機理的規律、降低研究成本、獲得更好的研究結果。近日，微軟亞洲研究院就與清華大學(xué)合作，利用分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)，取得了新冠病毒機理研究的重要成果。

不同領(lǐng)域的科學(xué)家協(xié)同合作的秘籍是什么？如何在 AI for Science 的趨勢中拔得頭籌？讓我們從微軟亞洲研究院與清華大學(xué)的合作分享中一探究竟吧。

新冠疫情自爆發(fā)以來(lái)，已造成全球范圍內近2.8億人感染，540多萬(wàn)人死亡，給全球的經(jīng)濟和社會(huì )生活帶來(lái)了巨大的損失和傷害，且至今仍未有緩和的跡象。相比之下，2003年的 SARS 疫情持續一年多，累計報告病例8000多例，死亡900多人；2012年的中東呼吸綜合征則主要在中東地區流行。同樣是冠狀病毒所引起的傳染病，為什么新冠病毒有如此高的傳染性？它又是如何侵染人體的？

面對這場(chǎng)病毒遭遇戰，全球的科學(xué)家們迅速行動(dòng)對新冠病毒展開(kāi)研究，同時(shí)也推動(dòng)了人工智能等新技術(shù)與生命科學(xué)之間的進(jìn)一步加速融合。近兩年來(lái)，微軟亞洲研究院的研究員們也一直在思考，如何利用自身在人工智能、深度學(xué)習等計算機領(lǐng)域的優(yōu)勢，與生物學(xué)、病毒學(xué)專(zhuān)家深度合作，結合生命科學(xué)的專(zhuān)業(yè)知識，為緩解新冠疫情貢獻自己的力量。就在不久前，微軟亞洲研究院與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院以及傳染病研究中心合作，在新冠病毒的跨領(lǐng)域、跨學(xué)科研究中取得了兩項重要成果，為厘清新冠病毒機理提供了新的方向。

新冠病毒致病機理研究?jì)砷_(kāi)花，計算生物學(xué)潛力凸顯 

研究發(fā)現 COVID-19 新型冠狀病毒是由 SARS-CoV-2 病毒所引起的。和其它冠狀病毒一樣，它的表面由刺突糖蛋白結構組成，也就是 S（Spike）蛋白。若病毒要想進(jìn)入人體細胞，S 蛋白就需要與人體細胞的受體結合。S 蛋白的構型很像英文字母“Y”，豎著(zhù)的 S2 區域起支持作用，向上伸出的兩枝杈，一個(gè)是 RBD，另一個(gè)是 NTD?？茖W(xué)家們已經(jīng)認識到直接造成侵染的是 RBD 區域，而且它的狀態(tài)是站立（up）還是躺平（down）會(huì )直接影響受體結合，只有站立時(shí) RBD 才能進(jìn)行受體結合，從而感染人體。

基于這些背景知識，微軟亞洲研究院的研究員們產(chǎn)生了一連串的疑問(wèn)：RBD 的功能已經(jīng)清楚了，那 NTD 在感染過(guò)程中扮演著(zhù)怎樣的角色？在病毒侵染的過(guò)程中 NTD 對 RBD 的狀態(tài)變化是否有協(xié)同作用？如果找到了 RBD 站立與躺平的規律，是不是就有可能抑制病毒的入侵？因此，研究員們希望利用計算生物學(xué)，特別是分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)對 NTD 展開(kāi)深入研究。當他們把這一想法與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院龔海鵬教授討論后，雙方立即開(kāi)啟了合作研究。

龔海鵬教授在微軟亞洲研究院做研究分享

經(jīng)過(guò)分析研究員們發(fā)現，以往很多研究只對 RBD 或 NTD 的一小部分進(jìn)行了模擬，只見(jiàn)樹(shù)木，不見(jiàn)森林，無(wú)法還原其在整個(gè) S 蛋白上的變化情況，模擬精度也有所欠缺。雖然只是對一個(gè)蛋白質(zhì)進(jìn)行模擬，但其中包含了百萬(wàn)級的原子數，計算量和復雜度可想而知。對此，微軟亞洲研究院的研究員們采用了增強采樣、加速算法等手段，基于強大的計算平臺，建立了大體系、全原子的分子動(dòng)力學(xué)模擬模型，實(shí)現了長(cháng)時(shí)間的計算。

大體系、全原子是指構建擁有百萬(wàn)級原子的完整 S 蛋白，而不是只對10萬(wàn)個(gè)或1萬(wàn)個(gè)點(diǎn)進(jìn)行抽象模擬，從而提升模擬精度。

長(cháng)時(shí)間是指研究員們通過(guò)數十億步的計算，每步代表1飛秒（1秒的一千萬(wàn)億分之一），模擬運行了20微秒。不能小看這個(gè)數字，20微妙相當于2*1011步，在分子動(dòng)力學(xué)模擬中這屬于相當長(cháng)的時(shí)間，以此可以更真實(shí)地模擬 NTD 和 RBD 之間的相對運動(dòng)。

最終，微軟亞洲研究院首次提出了 NTD 在病毒侵染過(guò)程中發(fā)揮調控作用的“楔形”模型，相關(guān)成果于21年10月在著(zhù)名期刊《Advanced Theory and Simulations》上作為封面文章發(fā)表?！捌鋵?shí) RBD 是傾向于躺平的，這和人一樣，躺著(zhù)肯定更舒服，但當 RBD 想躺下的時(shí)候，NTD 會(huì )像楔子一樣堵住 RBD 下方的空隙，從而使其維持站立的狀態(tài)，感染人體?！蔽④泚喼扪芯吭褐鞴苎芯繂T王童形象地解釋了他們從模擬中取得的發(fā)現。

NTD 在 SARS-CoV-2 的 S 蛋白構象變化中發(fā)揮調控功能示意圖

利用這種“楔形”模型，研究員們進(jìn)一步在對中草****數據庫 TCMSP 中的中****化合物進(jìn)行虛擬篩選，檢測到了8種中****中的18種化合物與 NTD 作用的該位點(diǎn)具有很強的結合能力，從而為新冠病毒****物研發(fā)提供了一定的參考價(jià)值。

像這樣利用計算機模擬的方式去做生物學(xué)實(shí)驗，甚至去預測和推論，被稱(chēng)為“干實(shí)驗”。但生物學(xué)研究還是不能離開(kāi)“濕實(shí)驗”，也就是基于分子、細胞、生理等層面的生物實(shí)驗。在開(kāi)展 NTD 探索性研究的同時(shí)，王童了解到清華大學(xué)王新泉教授和張林琦教授的團隊正在合作開(kāi)展新冠病毒致病機理的研究。于是三方一拍即合，通過(guò)清華兩位老師團隊的結構生物學(xué)和免疫學(xué)實(shí)驗發(fā)現，與其他冠狀病毒相比，新冠病毒 S 蛋白372號位點(diǎn)的突變使得370號位點(diǎn)缺失了糖基化。這一變化促使 RBD 更多處于站立狀態(tài)，增強了病毒的感染性。而微軟亞洲研究院利用分子動(dòng)力學(xué)模擬等計算手段進(jìn)一步具體分析了 S 蛋白370位點(diǎn)糖基化對 S 蛋白構象變化和病毒感染能力的影響。最終，通過(guò)干濕結合的手段驗證了結論的正確性，相關(guān)論文也已被生物學(xué)領(lǐng)域的頂級期刊《Cell Research》接收。

對于這項三方合作開(kāi)展的前瞻性科研工作，張林琦教授表示“我們在眾多信息和生命活性的相互作用中找到了一個(gè)極其重要的點(diǎn)。它是在大量數據分析、實(shí)驗驗證以及預測的基礎之上得到的結果。通過(guò)與微軟亞洲研究院合作，我們看到將計算機科學(xué)與生命科學(xué)系統對接，可以加速找到生命現象的關(guān)鍵環(huán)節，解決一些生命科學(xué)的問(wèn)題，并進(jìn)一步了解生命科學(xué)本身，從而對研發(fā)新****物來(lái)阻斷或者促進(jìn)某些生命現象起到了標桿性的作用?！?/p>

AI為生命科學(xué)研究開(kāi)辟新方向，開(kāi)拓新產(chǎn)業(yè)

正如張林琦教授所言，AI、大數據等創(chuàng )新手段與生命科學(xué)的深度融合正在為生命科學(xué)研究開(kāi)辟新的方向，甚至改變生命科學(xué)的研究范式。生命科學(xué)研究發(fā)展至今，經(jīng)歷了不同的階段，從20世紀前的描述觀(guān)察，到20世紀的實(shí)驗分析，在科學(xué)家們的努力下，生命的密碼正在逐漸被破解。但這些傳統生物學(xué)研究方式依賴(lài)于不斷地試錯和積累，不僅耗資巨大，周期往往也很長(cháng)。同時(shí)，基因組學(xué)等底層數據采集技術(shù)的發(fā)展以及****物試驗中持續產(chǎn)生的數據等等，也讓生物數據呈現爆發(fā)式增長(cháng)。雖然這為個(gè)性化的靶向****物研發(fā)、精準醫療提供了可能，但海量數據也注定了單靠人力完成數據的整理、分析和挖掘已是不可能完成的任務(wù)。

如今，隨著(zhù)算力的提升、機器學(xué)習等模型的精進(jìn)，大數據使得計算生物學(xué)的研究條件越來(lái)越完善，在基礎科學(xué)研究中扮演著(zhù)越來(lái)越重要的角色。對于 AI 與生命科學(xué)的結合，龔海鵬教授說(shuō)道，“我們能不能從濕實(shí)驗得到的數據中發(fā)現規律？人的邏輯思維可以有一個(gè)大致的判斷，但還不夠細致，AI 在這方面就能體現出它的優(yōu)勢?！睂Υ藦埩昼淌谝脖硎菊J同，他認為生命科學(xué)不能只靠感覺(jué)，而是要朝定量化和精準化的方向發(fā)展，“濕實(shí)驗看到的結果往往是靜態(tài)的，但所有的生命過(guò)程都是動(dòng)態(tài)的，分子結構變化更是瞬時(shí)反應，在自然條件下一閃而過(guò)，人的肉眼連看到的機會(huì )都沒(méi)有。在模擬分子動(dòng)態(tài)變化以及定量評判方面，一些新的算法和技術(shù)能發(fā)揮非常大的作用，”張林琦教授說(shuō)。

張林琦教授（左），劉鐵巖博士（右）

除了促進(jìn)病毒、致病機理等基礎科學(xué)研究的發(fā)展，計算機科學(xué)與生命科學(xué)的結合也可能會(huì )創(chuàng )造一個(gè)全新的生物醫****產(chǎn)業(yè)。早在2018年，埃森哲（Accenture）就曾在一份統計報告中指出，“到2026年，大數據與醫學(xué)和制****領(lǐng)域的機器學(xué)習相結合將產(chǎn)生每年1500億美元的驚人價(jià)值”。

傳統的新****研發(fā)極具風(fēng)險和難度，周期長(cháng)、費用高，過(guò)去十年****物開(kāi)發(fā)項目從1期臨床到獲得 FDA 批準上市的成功率僅為7.9%。對此張林琦教授深有感觸，不久前由他領(lǐng)銜研發(fā)的新冠“特效****”——單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法獲得中國****品監督管理局（NMPA）的上市批準，有助于治療新型冠狀病毒陽(yáng)性患者。他說(shuō)，“AI 在新****研發(fā)整個(gè)過(guò)程中的每個(gè)節點(diǎn)都可以發(fā)揮巨大的作用，比如為抗體的篩選、評估、預測、優(yōu)化等提供支持，縮短研發(fā)時(shí)間，降低研發(fā)成本。另外，如果能在大數據分析的基礎上利用 AI 技術(shù)總結規律、進(jìn)行預測，在病毒突變之前，設計出專(zhuān)門(mén)針對突變的抗體，那么我們就能先下手為強，化被動(dòng)為主動(dòng)?！蔽磥?lái)，從原始研究到臨床試驗，在生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)的全鏈條上，通過(guò)跨界研究把干實(shí)驗和濕實(shí)驗無(wú)縫銜接，形成真實(shí)世界和理論數據的閉環(huán)，將為生命科學(xué)帶來(lái)更廣闊的發(fā)展前景。

跨領(lǐng)域、交叉學(xué)科協(xié)同合作，打破次元壁的秘籍

盡管計算機科學(xué)與生命科學(xué)的跨界合作大有可為，但協(xié)作過(guò)程還需要更多的磨合。兩個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家所面對的是兩類(lèi)不同的知識結構、語(yǔ)言體系，如何打破行業(yè)壁壘、共建合作生態(tài)是關(guān)鍵。微軟亞洲研究院與清華大學(xué)通過(guò)上述兩項合作研究，為跨學(xué)科交叉實(shí)踐積累了一定的經(jīng)驗。

那么不同背景的科學(xué)家協(xié)同合作的秘籍是什么？

首先，明己之長(cháng)，知己所短，優(yōu)勢互補。張林琦教授長(cháng)期專(zhuān)注于艾滋病等人類(lèi)重大病毒性傳染病的致病機理、抗病毒****物、抗體和疫苗的研究；王新泉教授的主要研究方向是結構生物學(xué)；龔海鵬教授則致力于把分子動(dòng)力學(xué)模擬等新方法用于分析生物大分子的大尺度構象變化。他們及團隊在各自的領(lǐng)域都有著(zhù)深厚的積淀和世界級的影響力。這些專(zhuān)家對生命科學(xué)專(zhuān)業(yè)、前沿的洞察為算法提供了實(shí)現基礎，可以幫助算法專(zhuān)家理解數據背后的科學(xué)意義。而微軟本身是以計算機技術(shù)為核心能力的平臺公司，在人工智能、云計算等領(lǐng)域能為其他學(xué)科提供強有力且最先進(jìn)的計算機科學(xué)加持。

“微軟亞洲研究院在生物學(xué)、材料科學(xué)、物理和化學(xué)方面并不是專(zhuān)家，所以我們需要與真正的領(lǐng)域專(zhuān)家共同努力、密切合作。在這個(gè)過(guò)程中，雙方會(huì )互相影響，相互改變。AI 科學(xué)家可以提供基于數據的端到端解決問(wèn)題的思路，提供比傳統科學(xué)計算更加高效的解決方案；自然科學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者則可以提供獨到的領(lǐng)域知識，讓這些計算能力以一種符合科學(xué)規律的方式用到刀刃上，”微軟亞洲研究院副院長(cháng)劉鐵巖表示。

其次，跨領(lǐng)域合作需要提出最具有前瞻性、挑戰性的科學(xué)問(wèn)題。只有前沿課題才能發(fā)揮雙方實(shí)力，激勵科研人員克服困難，合理調配資源。劉鐵巖表示，“雖然人們認為 AI 能夠在任何領(lǐng)域發(fā)揮作用，但如何找到關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題才是關(guān)鍵所在，這需要領(lǐng)域專(zhuān)家與 AI 專(zhuān)家坐下來(lái)細致地討論，不斷淬煉出真正重要的問(wèn)題?！焙献饕潦?，微軟亞洲研究院的研究員們與清華大學(xué)的師生團隊也遇到了預期不匹配、溝通鴻溝等問(wèn)題。通過(guò)隨后定期的會(huì )議與學(xué)術(shù)討論，雙方逐漸明確了彼此的優(yōu)勢所在，找到了“最難啃的骨頭”。當實(shí)驗結果出現差異時(shí)，大家會(huì )從不同角度共同分析問(wèn)題產(chǎn)生的原因，不斷磨合，增強了彼此的信任。

最后，是要有耐心與恒心。生命科學(xué)研究是一個(gè)漫長(cháng)而枯燥的過(guò)程，很多基礎研究短時(shí)間內都無(wú)法帶來(lái)直接的收益。對此龔海鵬教授認為“做科研需要踏踏實(shí)實(shí)。解決生物學(xué)的實(shí)際問(wèn)題，要以推動(dòng)科學(xué)發(fā)展為目標，而不是以發(fā)論文為目標。微軟亞洲研究院在提供強大的計算資源、AI 算法的同時(shí)，在合作研究中也極具耐心，這是跨領(lǐng)域合作的基礎?！?/p>

在雙方的合作中，大家也加深了對彼此所在行業(yè)和機構的理解。在合作之前清華大學(xué)的老師們還有些疑慮，“在我們眼中，企業(yè)的研究部門(mén)更多的是以短期業(yè)績(jì)?yōu)閷虻?。但合作之后我們發(fā)現微軟亞洲研究院是一個(gè)真正的學(xué)術(shù)機構，尤其是‘頂天立地’的價(jià)值取向和學(xué)術(shù)定位與清華大學(xué)的理念非常吻合。也只有這樣才能開(kāi)展更具學(xué)術(shù)性的研究合作，”王新泉教授說(shuō)。

王新泉教授在微軟亞洲研究院做研究分享

無(wú)論是用深度學(xué)習優(yōu)化大氣污染排放量、把 Graphormer 用于催化劑設計、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )用于新物理發(fā)現，還是近期 AI 領(lǐng)域頂會(huì ) NeurIPS 上火熱的科學(xué)相關(guān)主題演講，都昭示著(zhù) AI for Science 已經(jīng)成為一種趨勢。計算機科學(xué)、人工智能與生命科學(xué)、生物醫****、量子科學(xué)、天文學(xué)等一系列基礎科學(xué)研究交織碰撞，將為科學(xué)發(fā)展注入新的強勁動(dòng)力。而在這一浪潮中，微軟亞洲研究院也將繼續與科學(xué)界合作，取得更加亮眼的成績(jì)。