2023年度中醫藥十大學(xué)術(shù)進(jìn)展發(fā)布：中藥療效研究首登JAMA！

2024年3月22日，由中華中醫藥學(xué)會(huì )主辦的2023年度中醫藥十大學(xué)術(shù)進(jìn)展發(fā)布會(huì )在北京召開(kāi)。本次進(jìn)展主要包括4個(gè)方面：

1.中醫藥通過(guò)規范的隨機對照研究證實(shí)療效，解決具體臨床問(wèn)題

2.中醫藥復方或活性成分作用機制和靶標的發(fā)現

3.人工智能、大數據的新技術(shù)新方法在中醫藥研究領(lǐng)域的應用

4.中藥監管科學(xué)體系初步構建及轉化應用

01、中醫藥通過(guò)規范的隨機對照研究證實(shí)療效，解決具體臨床問(wèn)題

1.JAMA|通心絡(luò )治療急性ST段抬高型心肌梗死具有顯著(zhù)療效

單位及團隊

中國醫學(xué)科學(xué)院阜外醫院楊躍進(jìn)教授聯(lián)合全國124家臨床中心

核心結論

在這項隨機、雙盲、安慰劑對照的3777例STEMI患者臨床試驗中，與安慰劑相比，口服通心絡(luò )12個(gè)月可顯著(zhù)降低30天主要心腦血管不良事件的主要終點(diǎn)(MACCEs發(fā)生率，3.4%對5.2%)，心臟性死亡顯著(zhù)降低(3.0%對4.2%)。這些益處持續1年(MACCEs: 5.3% vs 8.3%;心源性死亡:4.5% vs 6.1%)，大出血無(wú)顯著(zhù)差異。

研究技術(shù)路線(xiàn)

2.Annals of Internal Medicine|針刺能改善患者蕁麻疹癥狀

單位及團隊

成都中醫藥大學(xué)李瑛教授團隊

核心結論

與假針和候補組相比，針刺對UAS7（Weekly Urticaria Activity Score：每周蕁麻疹活動(dòng)評分）的改善更大，但與對照組的差異無(wú)臨床意義，不良事件的增加是輕微的或短暫的。

研究技術(shù)路線(xiàn)

3.Annals of Internal Medicine|單用針刺對緩解中重度妊娠期惡心嘔吐有效

單位及團隊

黑龍江中醫藥大學(xué)第一附屬醫院吳效科教授組建的中西醫國際合作團隊

核心結論

針刺和多西胺-吡哆醇單用對中重度妊娠期惡心嘔吐均有效。然而，這種影響的臨床重要性尚不確定，因為它的幅度不大。針灸和多西胺-吡哆醇聯(lián)合治療可能比單獨治療產(chǎn)生更大的潛在益處。

研究技術(shù)路線(xiàn)

4.JAMA Network Open|血塞通軟膠囊可以改善缺血性卒中患者預后

單位及團隊

首都醫科大學(xué)吉訓明院士團隊、中國醫學(xué)科學(xué)院孫曉波教授團隊、北京中醫藥大學(xué)高穎教授團隊聯(lián)合21個(gè)省市67家單位的中西醫臨床專(zhuān)家

核心結論

三七皂苷自古以來(lái)就被用于治療缺血性疾病，由三七皂苷制成的血塞通軟膠囊于1999年被中國國家藥品監督管理局批準用于治療缺血性中風(fēng)。在這項涉及3072例缺血性卒中患者的多中心隨機臨床試驗中，三七皂苷組在3個(gè)月時(shí)實(shí)現功能獨立的患者比例為89%，而安慰劑組為82%，差異有統計學(xué)意義。

研究技術(shù)路線(xiàn)

02、中醫藥復方或活性成分作用機制和靶標的發(fā)現

1.PNAS|綜合藥理學(xué)揭示新冠治療方劑化濕敗毒方藥效成分

單位及團隊

中國中醫科學(xué)院黃璐琦院士團隊聯(lián)合中國科學(xué)院微生物研究所高福院士團隊

核心結論

化濕敗毒方(Q-14)是臨床批準的新型冠狀病毒肺炎治療方劑，該研究采用綜合藥理學(xué)方法鑒定了Q-14的抗病毒和抗炎活性化合物。共有343種化合物被初步表征，隨后使用Q-TOF在血漿中追蹤了Q-14中的60種原型化合物，其中厚木酚、甘草異黃酮、甘草異黃酮A、大黃素、刺甘草查爾酮和槲皮素6個(gè)化合物對SARS-CoV-2感染具有劑量依賴(lài)性抑制作用，包括2個(gè)主要蛋白酶(Mpro)抑制劑(刺甘草查爾酮和槲皮素)和2個(gè)RNA依賴(lài)性RNA聚合酶(RdRp)抑制劑(甘草異黃酮和甘草異黃酮A)。同時(shí)，在SARS-CoV -2感染的炎癥細胞模型中鑒定出甘草查爾酮B、刺甘草查爾酮和甘草異黃酮三種抗炎成分。此外，甘草異黃酮和甘草異黃酮A對cAMP-特異性3′，5′-環(huán)磷酸二酯酶4 (PDE4)也表現出較強的抑制活性。PDE4與甘草酸異黃酮或甘草異黃酮A配合物的晶體結構分別以1.54 ?和1.65 ?的分辨率測定，兩種化合物結合在PDE4的活性位點(diǎn)具有相似的相互作用。

研究部分結果展示

2.Gastroenterology|片仔癀抑制結直腸癌發(fā)生的機制研究

單位及團隊

香港中文大學(xué)于君教授團隊

核心結論

片仔癀處理改變了小鼠腸道微生物群的分布，益生菌假丁酸弧菌和黏液真桿菌的豐度增加，而致病菌維氏氣單胞菌、空腸彎曲菌、產(chǎn)氣柯林斯菌和兔嗜肽桿菌的豐度減少。此外，片仔癀增加了有益代謝產(chǎn)物?；撬岷痛闻；撬?、膽汁酸和不飽和脂肪酸，并顯著(zhù)恢復腸道屏障功能。值得注意的是，片仔癀的化學(xué)預防作用涉及微生物依賴(lài)和非依賴(lài)機制。從片仔癀治療小鼠到無(wú)菌小鼠的糞便微生物群移植部分再現了片仔癀的化學(xué)預防作用。片仔癀成分人參皂苷- F2和人參皂苷- Re對結直腸癌細胞和原代類(lèi)器官有抑制作用，片仔癀對氮氧甲烷加葡聚糖硫 酸鈉處理無(wú)的菌小鼠腫瘤發(fā)生也有抑制作用。

3.Signal Transduction and Targeted Therapy|黃芪甲苷IV衍生物逆轉梗死誘導的心肌重構和改善心功能機制研究

單位及團隊

中國人民解放軍海軍軍醫大學(xué)張衛東教授、劉霞教授聯(lián)合西南醫科大學(xué)段大躍教授

核心結論

本研究中，作者報道了一種新的小分子HHQ16，它是黃芪甲苷IV的優(yōu)化衍生物，通過(guò)直接作用于心肌細胞逆轉肥厚，有效地逆轉梗死誘導的心肌重構和改善心功能。HHQ16的作用與心臟中新發(fā)現的Egr2相關(guān)轉錄本lnc9456的強抑制有關(guān)。lnc9456在正常小鼠心臟中表達極低，但在左冠狀動(dòng)脈前降支結扎(LADL)心臟和肥厚刺激心肌細胞中表達顯著(zhù)上調。lnc9456在心肌細胞肥厚中的關(guān)鍵作用通過(guò)體外特異性過(guò)表達和敲除得到證實(shí)。lnc9456和G3BP2之間的物理相互作用增加了NF-κB核易位，引發(fā)了肥大相關(guān)的級聯(lián)反應。HHQ16以高親和力與lnc9456物理結合并誘導其降解。心肌細胞特異性lnc9456過(guò)表達會(huì )誘導，但敲除可阻止LADL誘導的心肌肥厚和功能障礙。HHQ16逆轉了lnc9456過(guò)表達的作用，但在lnc9456缺失后失去了保護作用，進(jìn)一步證實(shí)了lnc9456是HHQ16的真正靶點(diǎn)。作者進(jìn)一步確定了人類(lèi)lnc9456的同源基因，也是Egr2附屬轉錄本lnc4012。同樣，在擴張型心肌病患者肥厚性衰竭心臟中，lnc4012顯著(zhù)上調。HHQ16也特異性結合lnc4012，引起其降解并拮抗其增生性作用。通過(guò)小分子靶向降解病理性升高的lnc4012/lnc9456可能是一種新的有前途的策略，可以逆轉梗死誘導的心肌肥厚和心臟衰竭。

部分研究結果展示

4.Journal of Hepatology|辣椒素受體TRPV1在肝星狀細胞活化中的作用機制

單位及團隊

上海中醫藥大學(xué)附屬普陀醫院/上海市普陀區中心醫院劉成研究員團隊和上海中醫藥大學(xué)附屬曙光醫院陳紅專(zhuān)教授團隊

核心結論

TRPV1 mRNA水平在肝纖維化患者和小鼠模型中顯著(zhù)下調，與F分期和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)表達呈負相關(guān)，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白是肝星狀細胞激活的標志。TRPV1的表達和功能在體內或培養纖維化肝的肝星狀細胞激活過(guò)程中降低。TRPV1在靜止肝星狀細胞中的遺傳和藥理抑制導致NF-κB活化和促炎細胞因子的產(chǎn)生。TRPV1需要與其N(xiāo)端錨定蛋白重復結構域(ARD)結合到SARM1的TIR-His583 (Toll/白細胞介素-1受體)結構域，以阻止肝星狀細胞的促炎激活。Trpv1-/-小鼠表現出肝星狀細胞活化增加和更嚴重的肝纖維化，而TRPV1過(guò)表達在各種疾病模型中具有抗纖維化作用。

5.Experimental & Molecular Medicine|辣椒素通過(guò)激活TRPV1改善小膠質(zhì)細胞脂質(zhì)代謝穩態(tài)

單位及團隊

上海中醫藥大學(xué)附屬曙光醫院陳紅專(zhuān)教授團隊和上海交通大學(xué)醫學(xué)院虞志華教授團隊

核心結論

本研究發(fā)現載脂蛋白E（ApoE4）導致小膠質(zhì)細胞脂質(zhì)代謝失調，導致MHC -Ⅱ依賴(lài)性抗原增強和T細胞活化。TRPV1flox/flox;Cx3cr1cre-ApoE4老鼠分離的小膠質(zhì)細胞中脂質(zhì)積累和炎癥反應加速。研究發(fā)現，用TRPV1激動(dòng)劑辣椒素治療可以改善ApoE4神經(jīng)元的脂質(zhì)代謝損傷和AKT-mTOR通路中斷引起的自噬缺陷。辣椒素激活TRPV1可逆轉ApoE4誘導的小膠質(zhì)細胞免疫功能障礙和神經(jīng)元自噬損傷。辣椒素可挽救ApoE4小鼠的記憶損傷、tau病理和神經(jīng)元自噬。激活TRPV1可減少ApoE4小鼠突觸的小膠質(zhì)吞噬。TRPV1基因缺失加重了ApoE4小鼠的識別記憶障礙和tau病理。研究結果表明，TRPV1調節脂質(zhì)代謝可能是一種減輕ApoE4等位基因的治療方法。

部分研究結果展示

03、人工智能、大數據的新技術(shù)新方法在中醫藥研究領(lǐng)域的應用

1.空間代謝組學(xué)等新技術(shù)助力中藥復雜體系物質(zhì)基礎解析

① Angewandte Chemie International Edition|空間代謝組輔助解析桔梗皂苷E合成

單位及團隊

中國藥科大學(xué)李彬教授團隊

核心結論

建立了基質(zhì)輔助激光解吸/電離質(zhì)譜成像(MALDI MSI)輔助基因組挖掘策略，從桔梗根中發(fā)現糖基轉移酶(GT)。發(fā)現并鑒定了一種二-O-糖基轉移酶PgGT1，該酶通過(guò)將兩個(gè)β-1,6連接的葡萄糖基殘基依次連接到桔梗皂苷D的C3位置的葡萄糖基殘基上，催化桔梗皂苷E的合成。雖然UDP -葡萄糖是PgGT1的首選糖供體，但它也可以利用UDP -木糖和UDP - N-乙酰氨基葡萄糖作為弱供體。殘基S273、E274和H350在穩定葡萄糖供體和將葡萄糖定位在糖基化反應的最佳取向上發(fā)揮了重要作用。

部分研究結果展示

② Analytical Chemistry|開(kāi)發(fā)脂質(zhì)C=C位置異構體的組織特異性分布和變化新方法

單位及團隊

中國藥科大學(xué)李萍教授和李彬教授團隊

核心結論

本研究通過(guò)甲基三氧鎓(MTO)催化過(guò)氧化氫尿素(UHP)/六氟異丙醇(HFIP)體系對C=C進(jìn)行環(huán)氧化反應，建立了一種高效、快速的組織化學(xué)衍生化(OTCD)方法，以原位定位復合脂質(zhì)中C=C鍵的位置。室溫下，通過(guò)MTO/UHP/HFIP混合溶液的一步噴霧沉積，OTCD的效率可達100%。開(kāi)發(fā)的OTCD方法提供了豐富的脂質(zhì)C=C位置異構體的結構信息，并解析了它們在小鼠腦組織中的精確空間分布模式。進(jìn)一步研究肥胖小鼠和糖尿病小鼠肝組織中脂質(zhì)C=C位置異構體的組織特異性分布和變化，并揭示其在兩種動(dòng)物模型中的相關(guān)性。MALDI-MSI定位脂質(zhì)C=C異構體的方法簡(jiǎn)單、高效，在功能性空間脂質(zhì)組學(xué)研究中具有很大的潛力。

部分研究結果展示

③ International Journal of Biological Sciences|澤瀉醇B治療急性腎損傷的機制研究

單位及團隊

天津中醫藥大學(xué)孫成鵬教授團隊

核心結論

本研究中，澤瀉醇B通過(guò)降低cleaved-caspase 3和cleaved-PARP的表達水平以及依賴(lài)于p53通路的Bax/Bcl-2比值，顯著(zhù)減輕順鉑(Cis)誘導的腎小管凋亡。澤瀉醇B還通過(guò)NF-kB和Nrf2途徑減輕順式誘導的炎癥反應(如ICAM-1、MCP-1、COX-2、iNOS、IL-6和TNF-α)和氧化應激(如SOD和GSH降低，HO-1、GCLC、GCLM和NQO-1降低)。在捕靶實(shí)驗中，澤瀉醇B通過(guò)直接與Gln384的氫鍵結合到可溶性環(huán)氧化物水解酶(sEH)上，進(jìn)一步得到了抑制動(dòng)力學(xué)和表面等離子體共振(平衡解離常數KD = 1.32uM)的支持。值得注意的是，澤瀉醇B提高了環(huán)氧二十碳三烯酸水平，降低了二羥基二十碳三烯酸水平，表明澤瀉醇B降低了體內sEH活性。此外，sEH基因缺失減輕了順式誘導的急性腎損傷，并消除了澤瀉醇B對順式誘導的急性腎損傷的保護作用。這些發(fā)現表明，澤瀉醇B通過(guò)GSK3β-介導的p53、NF-kB和Nrf2信號通路靶向sEH，減輕順式誘導的急性腎損傷，可以作為治療急性腎損傷的潛在藥物。

部分研究結果展示

④ ACS Central Science|蟛蜞菊內酯減輕急性肺損傷的機制研究

單位及團隊

天津中醫藥大學(xué)孫成鵬教授團隊

核心結論

在本研究中，作者發(fā)現一種小分子蟛蜞菊內酯靶向sEH并導致巨噬細胞失活。在體外實(shí)驗中，蟛蜞菊內酯通過(guò)與氨基酸Phe362和Gln384的分子相互作用，抑制sEH活性，提高EETs水平，從而通過(guò)GSK3β介導的NF-κB和Nrf2通路，減輕炎癥和氧化應激。在LPS刺激的急性肺損傷動(dòng)物模型中，通過(guò)蟛蜞菊內酯或sEH敲除抑制sEH可減輕肺損傷，如肺泡壁厚度增加和塌陷。此外，蟛蜞菊內酯或sEH基因敲除在體內均抑制巨噬細胞活化，減輕炎癥和氧化應激。

部分研究結果展示

⑤ Journal of Hazardous Materials|木犀草素的肺保護作用機制研究

單位及團隊

天津中醫藥大學(xué)孫成鵬教授團隊

核心結論

本研究中利用氧化脂質(zhì)的代謝組學(xué)來(lái)分析PM2.5介導的小鼠模型中氧化脂質(zhì)與肺部損傷的關(guān)系，發(fā)現細胞色素P450氧化酶/sEH介導的代謝途徑參與了肺部損傷。此外，肺損傷小鼠的sEH過(guò)度表達被揭示出來(lái)。有趣的是，sEH基因缺失或選擇性sEH抑制劑TPPU增加了肺損傷小鼠的環(huán)氧乙三酸（EETs）水平，以及基于MAPK/NF-κB途徑的失活肺部巨噬細胞，從而保護了PM2.5介導的肺損傷。此外，天然sEH抑制劑木犀草素也顯示出由PM2.5介導肺部損傷的肺保護作用。

2.SCIENCE ADVANCES | 網(wǎng)絡(luò )醫學(xué)揭示中醫辨證論治臨床療效的共性機制

單位及團隊

南京信息工程大學(xué)甘曉博士與北京交通大學(xué)周雪忠教授團隊聯(lián)合美國東北大學(xué)、湖北中醫藥大學(xué)和中國中醫科學(xué)院等中美多學(xué)科團隊

核心結論

在本研究中建立了一個(gè)網(wǎng)絡(luò )醫學(xué)框架，揭示了中醫治療的一般原理，即疾病癥狀與中藥靶點(diǎn)在人體蛋白質(zhì)相互作用組上的拓撲關(guān)系。研究發(fā)現與癥狀相關(guān)的蛋白質(zhì)形成了一個(gè)網(wǎng)絡(luò )模塊，而中草藥靶點(diǎn)與癥狀模塊的網(wǎng)絡(luò )接近程度可以預測中草藥治療癥狀的有效性。使用醫院的患者數據驗證了這些發(fā)現。

3.Nucleic Acids Research|中藥多維度核酸數據資源平臺推動(dòng)分子生藥學(xué)研究數據共享

單位及團隊

中國中醫科學(xué)院黃璐琦院士團隊與多家單位合作

核心結論

藥用植物因其潛在的抗腫瘤、抗炎和抗氧化特性而受到民族醫學(xué)和傳統醫學(xué)的廣泛關(guān)注?；蚪M測序和合成生物學(xué)的最新進(jìn)展重新激發(fā)了人們對天然產(chǎn)物的興趣。盡管有這些植物的基因組和轉錄組測序，但缺乏公開(kāi)的基因注釋和表格格式的基因表達數據阻礙了它們的有效利用。為了解決這個(gè)緊迫的問(wèn)題，中國中醫科學(xué)院黃璐琦院士團隊與多家單位合作開(kāi)發(fā)了IMP (Integrated Medicinal Plantomics)，這是一個(gè)免費訪(fǎng)問(wèn)的平臺，IMP共為84個(gè)高質(zhì)量基因組組合整理了8565672個(gè)基因，以及2156個(gè)轉錄組測序樣本，涵蓋了各種器官、組織、發(fā)育階段和外界刺激。通過(guò)集成的10個(gè)分析模塊，用戶(hù)可以簡(jiǎn)單地在IMP中進(jìn)行基因注釋、序列、功能、分布和表達的一站式檢測。

從這次的十大學(xué)術(shù)進(jìn)展評選結果來(lái)看，利用新技術(shù)例如空間代謝組對物質(zhì)進(jìn)行“定性、定量、定位”三位一體的研究，利用代謝組學(xué)技術(shù)對中草藥/中藥復方成分，入血成分的鑒定這類(lèi)型的研究思路行之有效。邁維代謝也同樣可以提供中藥入血成分分析，空間代謝組、轉錄組、蛋白組等多種組學(xué)服務(wù)。