北大畢業(yè)生首次將全降解壓電材料作為關(guān)節植入物，通過(guò)走路產(chǎn)生微電流刺激軟骨再生，3至5年有望臨床轉化

骨關(guān)節炎（Osteoarthritis, OA）是全球導致疼痛和殘疾的主要原因之一，在世界范圍內影響超過(guò) 3 億人的生活[1]。

根據《1990-2017 中國骨關(guān)節炎疾病負擔變化》研究結果，“骨關(guān)節炎患病率、患病人數、傷殘損失生命年，隨著(zhù)時(shí)間的發(fā)展呈遞增趨勢。骨關(guān)節炎患病人數從 1990 年的 2610 萬(wàn)上升至 2017 年的 6120 萬(wàn)，大大超過(guò)人口總量的增加?！?/span>

合成軟骨支架因其無(wú)供應限制、可功能化設置等優(yōu)點(diǎn)逐漸受到業(yè)內專(zhuān)家的高度關(guān)注。然而，這種移植物通常只起到填充或力學(xué)支撐的作用，而無(wú)法在正常軟骨組織中承重，并且在反復的關(guān)節力作用下容易分解。進(jìn)一步地，其植入后產(chǎn)生透明軟骨（hyaline cartilage）的效率不高，其廣泛應用也受到了限制。

近日，康涅狄格大學(xué)（University of Connecticut）團隊研發(fā)了一種聚乳酸 （PLLA）納米纖維制成的組織支架，并首次通過(guò)在體實(shí)驗，系統地論證了壓電材料作為軟骨修復植入物的可行性[2]。

這種植入物無(wú)需電池，而是靠運動(dòng)產(chǎn)生電荷，增加胞外蛋白吸附、協(xié)助細胞遷移和招募，誘導細胞因子分泌。因此，無(wú)需添加額外的干細胞和生長(cháng)因子，就可達到良好的軟骨修復效果。

2022 年 1 月 12 日，康涅狄格大學(xué)機械工程系博士后研究員劉洋作為第一作者的相關(guān)論文以《運動(dòng)誘導壓電刺激兔軟骨再生》（Exercise-induced piezoelectric stimulation for cartilageregeneration in rabbits）為題發(fā)表在 Science Translational Medicine ，并被選為當期的封面文章 。

在 1 月 28 日出版的 Nature Reviews Rheumatology，該雜志主編莎拉·奧諾拉（Sarah Onuora）以 Research Highlights 的形式對上述研究成果進(jìn)行報道，并評價(jià)道[3]：“通過(guò)可生物降解的壓電支架結合運動(dòng)康復，促進(jìn)了兔受損膝蓋的軟骨形成和軟骨再生，表明該技術(shù)可能具有治療骨關(guān)節炎的潛力 ?！?/span>

壓電支架結合外力，促進(jìn)軟骨形成和軟骨再生

考慮到與不可降解的壓電陶瓷制品（如壓電陶瓷變壓器）相比，壓電高分子，尤其是可降解的壓電高分子輸出的電荷比較小。因此在研究初期，該團隊以更高的壓電參數為實(shí)驗目標。

然而相關(guān)進(jìn)展不夠理想。于是該團隊假設，有沒(méi)有可能較小的電荷也能產(chǎn)生重要的作用？通過(guò)系列實(shí)驗和數據對比，他們發(fā)現，生物電（比如人體帶電）的電荷量很小，并且骨、軟骨、很多蛋白質(zhì)和 DNA 本質(zhì)上都是壓電材料。由此，該團隊產(chǎn)生了用壓電效應治療骨關(guān)節炎的想法。

劉洋表示，該工作最大的難點(diǎn)在于類(lèi)似的研究報道非常少，沒(méi)有固有經(jīng)驗可循，因此多數儀器設備、實(shí)驗參數需要團隊自己探索和設計。

為了獲得性能更好的壓電材料，該團隊自主設計了靜電紡絲設備。在后續測試中，還設計、搭建了壓電測試系統和細胞壓力培養系統。此外，因為對實(shí)驗條件和參數也沒(méi)有足夠的研究參考，劉洋與團隊進(jìn)行了大量摸索探究，例如在動(dòng)物實(shí)驗中一次次同兔子進(jìn)行磨合，來(lái)確定新西蘭兔跑速、時(shí)長(cháng)；設計方案一遍遍修改調整，以選擇最佳壓電性能測試參數等。

在新西蘭兔臨界軟骨缺損模型植入壓電支架兩個(gè)月（一個(gè)月休息、一個(gè)月康復運動(dòng)）后，相關(guān)實(shí)驗結果表明，在外力或關(guān)節負載下產(chǎn)生可控的壓電電荷，促進(jìn)細胞外蛋白質(zhì)吸附及細胞遷移或募集。

此前的體外誘導干細胞分化的結果表明，通過(guò)吸附蛋白、促進(jìn)鈣離子通路誘導內源性 TGF-β 分泌，是干細胞軟骨分化的機理。動(dòng)物實(shí)驗中，軟骨大量生成并完全填充了缺損區域，在缺損區域發(fā)現大量軟骨細胞和 II 型膠原，驗證了前期體外實(shí)驗的結果。新生軟骨不僅在組織學(xué)形態(tài)與原生軟骨相似，力學(xué)性能也同原生軟骨近乎無(wú)差別。

目前，對骨關(guān)節炎的常規治療主要是抗炎和止痛，只能緩解癥狀而無(wú)法根治。而如果通過(guò)手術(shù)來(lái)治療軟骨缺損，也存在著(zhù)供區發(fā)病率（如疼痛和疤痕）、感染、免疫反應（如同種異體移植物反應）和移植組織供應有限等缺點(diǎn)。

此外，通過(guò)電刺激進(jìn)行治療的設備仍存在一些明顯問(wèn)題，例如植入電刺激設備可能會(huì )導致感染和疼痛（通常需要電極外延到體外），無(wú)創(chuàng )傷的外加電磁場(chǎng)治療設備效果也不盡如人意。同時(shí)，這些“看得見(jiàn)”的設備通常在治療過(guò)程中會(huì )增加病患的焦慮感，不利于其術(shù)后康復。

而該團隊設計的可降解壓電支架能夠完全植入體內，在關(guān)節運動(dòng)時(shí)產(chǎn)生電刺激，其任務(wù)完成后可完全降解，在臨床轉化方面具備傷口完全縫合、減少感染風(fēng)險、無(wú)須外部設備等優(yōu)勢。同時(shí)，該支架借助的外力是術(shù)后康復，臨床轉化無(wú)須額外的輔助儀器投入，臨床轉化的后期推廣成本更低。

劉洋表示，“我們的工作在提供可行性證據的基礎上，更希望從思路上能推動(dòng)整個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。利用多學(xué)科交叉，賦予植入物更多的功能性，與聲光電熱磁等性能進(jìn)行耦合，更好地服務(wù)于具體的患處?！?/span>

或將應用于三類(lèi)醫療器械，有望在未來(lái) 3 至 5 年進(jìn)行臨床轉化

該研究的設計靈感來(lái)源于研究人員對日常生活的觀(guān)察。據劉洋介紹，美國的多數停車(chē)場(chǎng)都為傷殘駕駛員規劃了大量停車(chē)位?！斑@些駕駛員在停車(chē)后，首先把輔助行走工具從車(chē)上拿下，然后下車(chē)依靠工具緩慢移動(dòng)。后來(lái)我們發(fā)現，這些駕駛員的行動(dòng)不便，大多是由骨關(guān)節炎引起的?！?/span>

該研究始于 2017 年，歷時(shí)四年有余。當時(shí)劉洋所在的實(shí)驗室在可降解壓電材料的發(fā)明與制備領(lǐng)域已積累了兩年時(shí)間，可獲得較成熟的實(shí)驗室材料制品。最終將壓電材料應用于軟骨再生，是材料工程、電子工程、組織工程和康復工程多領(lǐng)域交叉融合的成果。

“我們團隊十分享受對不同領(lǐng)域新知識的學(xué)習和汲取，同時(shí)通過(guò)不斷試錯和大量閱讀及總結經(jīng)驗，去克服不同階段遇到的困難，這個(gè)過(guò)程也使我們更有信心地去解決面對的一個(gè)個(gè)問(wèn)題?！眲⒀蟊硎?。

目前，該技術(shù)將可能應用在開(kāi)發(fā)功能性的三類(lèi)醫療器械。相比另外兩類(lèi)非植入或半植入器械，三類(lèi)醫療器械作為完全植入人體的器械，對人的術(shù)后恢復影響更大。

劉洋表示，希望該技術(shù)能從科研理論創(chuàng )新層面更快推動(dòng)技術(shù)落地?！案绲剡M(jìn)行臨床轉化，也是我們當初選擇采用術(shù)后運動(dòng)為供能來(lái)源的主要原因之一。同時(shí)歡迎醫療器械公司與我們一起著(zhù)眼下一代三類(lèi)植入器械，攜手推動(dòng)行業(yè)發(fā)展、造?；颊??！?/span>

那么，如果這種材料長(cháng)期應用于人體，其安全性是否有保障呢？據悉，PLLA 是 FDA（U.S. Food and Drug Administration，美國食品****品監督管理局）批準的植入器械材料，目前廣泛應用于骨釘骨板、血管支架等多種產(chǎn)品中，安全性有保障。

并且，PLLA 的降解可以調控，該團隊希望它作為修復植入物的支架的使用期限，可與適配機體組織修復的時(shí)間線(xiàn)完美融合，進(jìn)而在修復完成后完全降解，而無(wú)需二次手術(shù)取出。

目前，該技術(shù)取得階段性成功，從當前新西蘭兔的實(shí)驗結果可以看出，該支架促進(jìn)再生的軟骨從組織學(xué)到力學(xué)，都與原生軟骨更為接近。但從長(cháng)期來(lái)看，還需要在體型更大的動(dòng)物（模擬人體膝關(guān)節微環(huán)境）和年齡更大的動(dòng)物（模擬老年骨關(guān)節炎模型）做長(cháng)期驗證，然后經(jīng)臨床驗證后應用在患者身上。

接下來(lái)，該團隊會(huì )根據項目中收獲的數據和遇到的問(wèn)題，定向優(yōu)化支架在力學(xué)和降解方面的性能。對于臨床轉化的進(jìn)度，該團隊也有明確的規劃?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">我們的支架已經(jīng)申請專(zhuān)利，后續相關(guān)實(shí)驗計劃均已落實(shí)，希望能在 3 至 5 年內進(jìn)行臨床轉化。”劉洋說(shuō)。

良師指引，專(zhuān)注于生物材料領(lǐng)域探索

一直以來(lái)，劉洋對生物材料興趣濃厚、高度關(guān)注。本科畢業(yè)于哈爾濱工程大學(xué)材料科學(xué)與工程系后，2013 年經(jīng)夏令營(yíng)推薦免試，進(jìn)入北京大學(xué)工學(xué)院鄭玉峰教授實(shí)驗室攻讀博士學(xué)位，研究方向是營(yíng)養元素基的可降解金屬植入物。

“鄭老師是我在生物材料領(lǐng)域的引路人，在他的指導和幫助下，不僅在課題研究方面積累經(jīng)驗、取得進(jìn)展，更重要的是，鄭老師的嚴謹治學(xué)、言傳身教啟迪我看待科學(xué)問(wèn)題的思維和角度更為清晰、更加透徹?！眲⒀蟊硎?。

2018 年，劉洋加入康涅狄格大學(xué)機械工程系，與阮清德（Thanh Duc Nguyen）教授和加圖·洛朗森（Cato T. Laurencin）院士共同開(kāi)發(fā)全降解壓電植入物。

劉洋非常感激在生物材料的求學(xué)、訓練過(guò)程中遇到的導師們，他們的活躍思維、高效工作使其獲益良多，激勵他更加堅定地在生物材料領(lǐng)域思考探索。

進(jìn)入新時(shí)代，中國科研環(huán)境不斷改善，對青年科學(xué)家愈加重視。即將完成博士后研究的劉洋表示，“國內的人才發(fā)展內生動(dòng)力不斷激活，讓海外學(xué)子深受鼓舞。在完成博士后訓練后，如有機會(huì )，我將毫不猶豫地選擇回國繼續開(kāi)展研究，為生物材料發(fā)展貢獻自己的一份力量?！?/span>

-End-

參考：

1. Boer, C. G. et al. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell 184, 4784-4818.e4717, doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.038 (2021).

2. Liu Y, et al., Exercise-induced piezoelectric stimulation for cartilage regeneration in rabbits, Science Translational Medicine, 14, eabi7282 (2022).

3. Onuora, S. Electric scaffolds charge cartilage repair. Nature Reviews Rheumatology (2022). https://doi.org/10.1038/s41584-022-00752-0