生物阻抗譜技術(shù)的進(jìn)步如何推動(dòng)便攜式設備創(chuàng )新

什么是生物阻抗譜？

阻抗譜是一種用于表征各種介質(zhì)電特性的測量技術(shù)，可測量介質(zhì)在交流電流下的阻抗或電阻，此阻抗隨頻率不同而變化，通過(guò)分析這種變化，我們就能以經(jīng)濟高效的方式快速了解通常難以評估的材料特性。阻抗測量基于兩個(gè)可測量量（電壓和電流）的比率。為了測量阻抗，需要通過(guò)施加電勢來(lái)擾動(dòng)系統。有兩種方式可實(shí)現這種擾動(dòng)：(a)使用交流激勵電壓，測量交流電流響應；(b)使用交流激勵電流，測量交流電壓響應。如果施加的電壓或電流是小信號，則系統可以被認為是線(xiàn)性的。響應信號沒(méi)有頻移。這意味著(zhù)所有交變量都可以線(xiàn)性相關(guān)，僅用幅度和相位就能描述，因此在頻域中通過(guò)復數便可很好地表示這些量。

一些物理系統可以通過(guò)阻抗模式來(lái)表征，測量方法一般定義為電化學(xué)阻抗譜分析(EIS)。EIS適用于各種用例，包括電化學(xué)電池（電池）測量、氣體或液體檢測以及生物組織分析。用于生物組織分析時(shí)，EIS也常稱(chēng)為生物阻抗譜測定法，可描述活體或其一部分對外部施加電流的響應。

在過(guò)去的十年中，生物阻抗譜技術(shù)在一些傳統應用中變得流行，例如人體成分分析、水合測量、皮膚電反應(GSR)或皮膚電活動(dòng)(EDA)。除此之外，一組新興的創(chuàng )新技術(shù)還將生物阻抗概念應用到了藥效動(dòng)力學(xué)。在這個(gè)新潮的應用領(lǐng)域，一個(gè)頗具前景的研究方向是藥物輸送分析。

生物阻抗譜在藥效動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)顯著(zhù)用途是無(wú)創(chuàng )實(shí)時(shí)監測透皮給藥后藥物的生物利用度1。

什么是TMD？

TMD即Transdermal medicine delivery，透皮給藥，這是一種通過(guò)穿透完整皮膚施用藥物混合物的藥物輸送方法。與其他常規藥物輸送途徑相比，該方法具有許多優(yōu)點(diǎn)。它是無(wú)創(chuàng )、無(wú)痛、全身性的，可避免扎針或使用需要局部麻醉、傷害更大的活檢方法。TMD會(huì )對較大范圍的健康皮膚表面施加局部負壓，破壞表皮-真皮交界處，并形成逐漸充滿(mǎn)間質(zhì)液和血清的水泡。藥物滲透表皮的各層，穿過(guò)皮膚的最外層（即角質(zhì)層），到達內部組織，而不積聚在任何中間層。藥物抵達真皮內層后便會(huì )引發(fā)全身吸收，通過(guò)真皮微循環(huán)和血管輸送至全身。相比全身給藥，外用方法和TMD方法有一些優(yōu)點(diǎn)?？蓪?shí)現更均勻、更平滑的藥物輸送曲線(xiàn)，避免出現藥物濃度峰值，從而降低毒副作用的風(fēng)險。最后，該技術(shù)大大減少了全身吸收，讓藥效主要集中在輸送部位。

在TMD中，可以應用許多不同的物理原理來(lái)實(shí)現皮膚滲透并促進(jìn)藥物化合物穿過(guò)皮膚轉運：化學(xué)增強劑、擴散、吸收、熱能、振動(dòng)能（超聲波）、靜電力（電泳）或電場(chǎng)（離子電滲療法），甚至射頻能量。超聲導入法利用超聲波將局部治療藥物從角質(zhì)層輸送到表皮層和真皮層。離子電滲療法和電穿孔法則通過(guò)產(chǎn)生脈沖電場(chǎng)，分別使用低電壓和高電壓打開(kāi)細胞膜上的孔洞，使藥物可以滲透皮膚。

所有這些技術(shù)都能夠在不損害生物組織的情況下輸送各種藥物。其中一些方法已在日常臨床應用中標準化，包括用于激素治療、避孕或阿片類(lèi)鎮痛的貼片和超聲波輸送系統等治療方法，而其他方法僅在實(shí)驗室測試研究中證明了其有效性。如今，醫學(xué)研究越來(lái)越重視開(kāi)發(fā)用于疫苗接種的簡(jiǎn)單無(wú)針系統。

阻抗測量是一種檢測給藥量的微創(chuàng )方法，能與無(wú)創(chuàng )TMD技術(shù)高度匹配。這與需要針頭或其他創(chuàng )口更大的分析技術(shù)的傳統方法截然不同。

應用于TMD的生物阻抗分析為醫學(xué)研究人員打開(kāi)了探索研究的大門(mén)，使其得以監測糖尿病患者的胰島素輸送情況等等許多特征。

EIS測量涉及的阻抗

為了正確解釋?xiě)糜谌梭w的電氣測量結果，我們需要先建立人體各部分的電氣模型。我們必須深入到每個(gè)模型的最基本元素，定義生物組織的電阻。首先可以將生物組織看作是由許多細胞緊密排列而成的分層電解質(zhì)，細胞的特性可以用離子電導率和介電弛豫現象來(lái)描述。這是因為體內的導電機制涉及作為電荷載體的離子。有多項研究表明，當直流電作用于人體時(shí)，電流會(huì )流經(jīng)細胞外液(ECF)。如果電流的頻譜成分富含高頻成分，則電流將同時(shí)流經(jīng)細胞外液(ECF)和細胞內液(ICF)。

圖1 人體組織的電導率

因此，按照如上初步近似思路，模擬人體行為的電子電路可以建模如下：電阻Ri（細胞內電阻）與電容（細胞膜電容）串聯(lián)，二者與另一個(gè)電阻Re（細胞外電阻）并聯(lián)，如圖2所示²。人體的阻抗范圍在1 kHz左右的低頻時(shí)為10 kΩ至1 MΩ，在1 MHz左右的高頻時(shí)為1kΩ至100Ω。

圖2 細胞層面的生物組織等效模型

從基本的生物組織到人體的宏觀(guān)結構，我們關(guān)注的阻抗譜部分可能會(huì )發(fā)生變化。因此，EIS測量的激勵頻率將根據醫療應用和要研究的身體部位而相應變化。

人體皮膚主要由三層構成：表皮層、真皮層和皮下組織。表皮層是與暴露于外界環(huán)境的外層，其最外層為角質(zhì)層。我們對每一層皮膚都建立了等效電氣模型，其阻抗對應了從一層到另一層的具體變化。人體皮膚建模確實(shí)是一項非常困難和復雜的任務(wù)，因為皮膚的特性不僅因人而異，而且同一個(gè)人的皮膚特性還會(huì )隨著(zhù)年齡、水分、季節等因素而變化。因此，不同研究人員提出了許多不同的皮膚阻抗模型。Montague、Tregear3和Lykken模型是比較流行的三種模型，它們考慮了皮膚的分層結構并被歸類(lèi)為RC分層模型（參見(jiàn)圖3）。其中，Montague提出的三元模型因為簡(jiǎn)單、直觀(guān)且易于仿真而得到較廣泛的應用。該模型之所以受歡迎，主要是因為它易于仿真、直觀(guān)易懂且支持集總參數分析。

圖3 人體皮膚的三種主要RC分層模型：(a) Tregear、(b) Lykken、(c) Montague

圖4 簡(jiǎn)化Montague模型的阻抗及其對電氣參數方差的依賴(lài)性

典型范圍是：R_SC=104÷106 Ω cm²；R_S=100÷200Ω cm²；C_SC=1÷50 nF/cm²。

將阻抗分析應用于TMD的關(guān)鍵在于，向活體材料中注入導電物質(zhì)會(huì )改變組織本身的阻抗，這種改變與所輸送導電物質(zhì)的量相關(guān)。阻抗——更準確地說(shuō)是阻抗隨時(shí)間和空間的變化——是必須測量的關(guān)鍵參數，然后將其與輸送的藥物量相關(guān)聯(lián)，以評估醫療應用中透皮輸送注射后水分是否正確滲透到組織中。

圖5 人體皮膚分層橫截面以及TMD和生物阻抗測量

考慮到生物阻抗分析的無(wú)創(chuàng )性，使用兩個(gè)金屬電極代表電氣傳感器，連接模擬前端(AFE)電路和患者皮膚。這個(gè)金屬與非金屬的接觸點(diǎn)是構成整個(gè)電路的另一個(gè)關(guān)鍵部分，連接了AFE和人體電氣模型。電荷載體（電極中的電子和人體內的離子）之間的相互作用可能對這些傳感器的性能產(chǎn)生重大影響，需要根據每種應用進(jìn)行具體考慮。首先，金屬與離子溶液接觸的相互作用導致金屬表面附近溶液中離子濃度的局部變化。這種現象會(huì )改變電極下方區域的電荷中性，導致金屬周?chē)碾娊赓|(zhì)電位與溶液其余部分不同，從而在金屬和電解質(zhì)主體之間產(chǎn)生一個(gè)電位差，即常說(shuō)的“半電池電位”。其次，注入電流的直流分量會(huì )導致電極極化。

表1 各種電極類(lèi)型和相應的半電池電位

這是一種不良現象，往往導致電極性能下降。這些考量表明，電極也需要定義適當的電氣模型（參見(jiàn)圖6）。我們可以將干電極表示為具有三個(gè)串聯(lián)元件的電路：一個(gè)用于模擬半電池電位(EHC)的直流電源；一個(gè)用于模擬金屬和非金屬（人體）之間接觸的RC并聯(lián)電池(Rd||Cd)；以及一個(gè)用于模擬電極金屬的電阻Rs。

圖6 通用干電極的等效電路

其他類(lèi)型的電極將具有不同的電氣模型4。例如，濕電極需要一個(gè)額外的RC并聯(lián)電池來(lái)表示凝膠電導率阻抗，該參數可能很關(guān)鍵，因為凝膠會(huì )逐漸滲透患者的皮膚，導致阻抗隨時(shí)間推移逐漸下降，從而造成測量結果發(fā)生漂移。這對于絕緣電極（用于純交流測量）來(lái)說(shuō)不是問(wèn)題，其中半電池電位被替換為電容，用來(lái)模擬電極和皮膚之間的容性間隙(Cgap)。非接觸式電極中存在絕緣電極的一種變體，它在電極表面上增加了一層棉花，這可以表示為額外的RC并聯(lián)電池（參見(jiàn)圖7）。

圖7 不同電極類(lèi)型的等效電路

結合適當的電極模型和生物組織電氣模型，與AFE接口的整體電路可以表示如下：

圖8 濕電極和人體皮膚等效電路

TMD中的EIS

建模得到的等效電路具有復雜的阻抗譜，我們可以通過(guò)高精度EIS計進(jìn)行測量，這種電子器件幾年前還是體積不小的實(shí)驗室儀器，如今已能集成到緊湊型片上儀表解決方案中。ADI公司的EIS AFEAD5940或MAX30009就是這種解決方案。

這些器件使得生物阻抗 EIS 系統能夠高度集成到便攜式設備中，可以直接測量患者皮膚下生物組織的阻抗譜，進(jìn)而評估通過(guò)TMD給藥之前和之后經(jīng)皮膚輸送的藥物量。

這種EIS系統可以評估整個(gè)頻譜上阻抗的幅度和相位。實(shí)驗室研究4表明，“幅度”是最重要的參數，因為相位隨藥物量的變化會(huì )表現出低線(xiàn)性度和非單調性。另一方面，輸送的藥物量與輸送前后的阻抗變化呈線(xiàn)性關(guān)系。通常，這種線(xiàn)性關(guān)系可以通過(guò)事先適當校準來(lái)確定。

由于生物組織的電導率會(huì )隨人體的某些特性（例如皮膚厚度、角質(zhì)層的水合狀態(tài)等）而發(fā)生顯著(zhù)變化，因此在每次TMD治療之前，對接受檢查的組織（即便是同一位患者）進(jìn)行可重復的生物阻抗分析至關(guān)重要。此外，這種表征對于防止濕電極中凝膠隨時(shí)間滲透而引起的漂移所造成的誤差非常重要。如前所述，事實(shí)上，電解質(zhì)凝膠中的高濃度離子會(huì )顯著(zhù)影響組織電導率，導致測量的短期不穩定，而通過(guò)連續監測阻抗本身可以防止這種不穩定。

生物阻抗AFE解決方案：AD5940和MAX30009

ADI可以提供多種解決方案來(lái)設計針對TMD便攜式應用的生物阻抗計設備。原則上，測量生物阻抗有兩種主要方法：電壓激勵和電流激勵。第一種方法是將可變電壓施加到被測組織并測量產(chǎn)生的電流，而第二種方法則相反，需要施加電流并測量產(chǎn)生的電壓。使用AD5940可以輕松實(shí)現電壓法，而使用MAX30009可以設計電流法系統。

AD5940是一款高精度、低功耗AFE，專(zhuān)為EIS便攜式應用而設計，由兩個(gè)激勵環(huán)路和一個(gè)公共測量通道組成。兩個(gè)環(huán)路均具有12位DAC，旨在生成激勵信號，一個(gè)信號是從DC到200 Hz，另一個(gè)信號高達200 kHz。每個(gè)DAC都有一個(gè)激勵緩沖器，其雙路輸出控制相關(guān)恒電位儀的同相輸入和跨阻放大器(TIA)的同相輸入，跨阻放大器通過(guò)將電流轉換為電壓來(lái)測量電流。數字波形發(fā)生器可以生成正弦波、梯形波和方波。激勵電壓和產(chǎn)生的電流（由TIA轉換為電壓）均可通過(guò)輸入通道測量，輸入通道將信號送到輸入模擬多路復用器(mux)，多路復用器連接到16位分辨率、800 kSPS逐次逼近寄存器(SAR) ADC。來(lái)自ADC的數據流可以通過(guò)多種方式進(jìn)行后處理，包括：集成可編程數字濾波器（sinc2、sinc3），用于提供50 Hz/60 Hz電源抑制；可編程統計功能，用于自動(dòng)計算最小值、最大值、平均值和方差；更重要的是復阻抗引擎，它是一種嵌入了離散傅里葉變換(DFT)的DSP加速器，可以提供測量阻抗的實(shí)部和虛部，從而減輕主機微控制器的處理工作負擔。

MAX30009是一款完整的集成數據采集系統(BioZ)，適用于生物阻抗分析和頻譜測定，專(zhuān)為便攜式醫療應用和可穿戴設備而設計。圖10所示的BioZ系統主要由發(fā)送(Tx)通道、接收(Rx)通道和輸入/輸出多路復用器組成。與AD5940不同的是，MAX30009的發(fā)送通道直接通過(guò)獨立的激勵電流產(chǎn)生電路注入體電流。電流注入電極可以配置為雙極（兩個(gè)電極）或四極（四個(gè)電極）。激勵發(fā)送通道由內部正弦電流發(fā)生器驅動(dòng)，該發(fā)生器是可編程的，可以在很寬的頻率范圍（16 Hz至806 kHz）和電流幅度范圍（16 nA rms至最大1.28 mA rms）內將交流電流注入人體皮膚。因此，除了皮膚阻抗測量之外，該器件還可以用于各種BioZ應用，例如監測心輸出量和每搏輸出量的阻抗心動(dòng)圖(ICG)，或阻抗體積描記(IPG)和自動(dòng)體外除顫器(AED)人體阻抗測量。

圖9 AD5940生物阻抗測量簡(jiǎn)化圖——電壓激勵法

圖10 MAX30009生物阻抗測量簡(jiǎn)化圖——電流激勵法

由于高輸入阻抗、高共模抑制比(CMRR)和低噪聲，接收通道可以高精度測量相應的電壓。AD5940集成了DFT硬件加速器，可根據ADC的數字數據輸出計算阻抗的實(shí)部和虛部，而MAX30009使用I/Q解調器將接收到的模擬信號分解為I/Q分量（與激勵信號同相和正交相位），提供0.1%精度的電阻和電抗測量能力。所得的兩個(gè)信號隨后饋入可編程增益放大器、各種可選的低通和高通濾波器，最后通過(guò)兩個(gè)高分辨率20位Σ-Δ ADC轉換為數字信號。用戶(hù)可通過(guò)先進(jìn)的診斷和校準功能檢查引線(xiàn)連接是否正確，并提供了各種自測集。

軟上電時(shí)序可以防止向電極注入大瞬態(tài)電流。

結論

無(wú)論是在診斷醫學(xué)還是治療應用中，準確監測給予患者藥物量都非常重要。透皮給藥(TMD)是成本較低、創(chuàng )口較小的特定藥物給藥技術(shù)，目前已廣泛用于多種治療藥物。電化學(xué)譜技術(shù)可以測量給藥前后通過(guò)皮膚轉移的藥物量，從而監測藥品的生物利用度和藥效學(xué)特性。得益于現已上市的新一代片上計量?jì)x（如ADI公司的AD5940和MAX30009），生物阻抗測量不再局限于臨床實(shí)驗室環(huán)境，而是可以作為低成本便攜式解決方案用于任何診斷和治療環(huán)境。

參考文獻

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4Yu Mike Chi,Tzyy-Ping Jung,Gert Cauwenberghs.Dry-Contact and Noncontact Biopotential Electrodes: Methodological Review.IEEE生物醫學(xué)工程評論,2010年第3卷第1期.

關(guān)于作者

Fulvio Bagarelli于2017年加入ADI公司，擔任高級現場(chǎng)應用工程師，目前擔任現場(chǎng)技術(shù)主管一職。此前，Fulvio曾在凌力爾特（現為ADI公司的一部分）、艾睿電子和意法半導體工作。他擁有意大利米蘭理工大學(xué)電子工程碩士學(xué)位，并擁有意大利SDA博科尼管理學(xué)院的高級管理人員工商管理碩士學(xué)位。