JMP統計方法在制藥行業(yè)質(zhì)量管理中的應用

國內制藥行業(yè)有個(gè)很好玩的現象，就是從政府部門(mén)到企業(yè)都在強調質(zhì)量的重要性，國外的三字經(jīng)也學(xué)了不少，用了不少，最典型就是GMP了。在一窩蜂的上了GMP、GSP、GXP之后，質(zhì)量卻還是那個(gè)質(zhì)量，問(wèn)題也還是那個(gè)問(wèn)題。
　　
國產(chǎn)藥品的質(zhì)量不僅讓國人擔心，大洋彼岸也有了一些動(dòng)靜。

去年下旬，歐盟“關(guān)于化學(xué)品注冊、評估、許可和限制法案”正式生效，近期美國FDA也加強了對原產(chǎn)地中國的藥品加強了進(jìn)口監管措施。

而在國內，因為醫藥質(zhì)量而導致的重大事件屢見(jiàn)不鮮，“齊二藥”到“欣弗”，醫藥質(zhì)量給我們的教訓太深刻了。這樣的質(zhì)量，不要說(shuō)和國際對手競爭，簡(jiǎn)直就是謀財害命了。

那么，GMP之后，我們如何提升藥品質(zhì)量?

和傳統制造業(yè)(如機械行業(yè))不同，藥品的質(zhì)量和藥品研發(fā)相關(guān)度更高。生產(chǎn)過(guò)程的穩定性是質(zhì)量波動(dòng)的一個(gè)來(lái)源，而另一個(gè)層面，即設計質(zhì)量，則和生產(chǎn)無(wú)關(guān)。

無(wú)論是生產(chǎn)質(zhì)量，還是設計質(zhì)量，都和統計方法緊密相連。如今的醫藥研發(fā)，已經(jīng)完全依賴(lài)統計方法進(jìn)行了。而藥品的生產(chǎn)，倒開(kāi)始和電腦相仿，開(kāi)始搞“代工”生產(chǎn)了。研發(fā)是個(gè)非常專(zhuān)業(yè)而復雜的課題，在筆者的下一篇文章中將專(zhuān)門(mén)針對研發(fā)過(guò)程的質(zhì)量提升展開(kāi)討論。這里，我們主要談?wù)勆a(chǎn)質(zhì)量管理。

藥品制造業(yè)屬于流程行業(yè)，藥品生產(chǎn)的過(guò)程穩定性對于藥物最終質(zhì)量的影響非常關(guān)鍵。而用統計方法提高過(guò)程穩定性和工藝能力是目前全球藥廠(chǎng)的普遍做法。遺憾的是，我國醫藥生產(chǎn)領(lǐng)域在這一方面還有待提高。

下面就以世界藥廠(chǎng)排名前5名的某歐洲大廠(chǎng)B的藥品質(zhì)量提升為例，詳細介紹如何用統計方法提升產(chǎn)品質(zhì)量。

B公司在全球范圍內將統計工具的應用納入到標準質(zhì)量管理的工作內容當中。不同的西藥產(chǎn)品有各自不同的物理、化學(xué)特性。對于丸劑、片劑來(lái)說(shuō)，比較具有共性的一個(gè)參數就是溶解度了。溶解度的大小，決定了一片藥片有多少成分在設計時(shí)間內對受體發(fā)揮了效用。簡(jiǎn)言之，藥品被吞服了卻沒(méi)有完全溶化，藥效當然被打了折扣。

B公司質(zhì)量部開(kāi)展藥片溶解度提升的項目過(guò)程如下：

1.定義質(zhì)量標準，找到目前產(chǎn)品和期望值之間的差距

對抽樣數據進(jìn)行簡(jiǎn)單分析，發(fā)現產(chǎn)品不合格率很高，16%批次的產(chǎn)品沒(méi)有達到溶解度放行要求。Cpk為0.27，僅相當于2.3 sigma，這肯定不是一個(gè)好的流程，更是遠遠沒(méi)有達到六西格瑪流程。

2.確定生產(chǎn)流程和可能的影響因素

該藥片的生產(chǎn)過(guò)程大致如下圖所示。每個(gè)過(guò)程的初始變量，過(guò)程變量都一一做了標注。這些變量是根據工作人員進(jìn)行大規模頭腦風(fēng)暴，結合生產(chǎn)管理人員的質(zhì)量管理經(jīng)驗進(jìn)行初步挑選的。

3.用統計工具進(jìn)行分析，找到影響溶解度的關(guān)鍵因素，和影響方程y=f(x)

這一步是非常關(guān)鍵的分析步驟。正確的統計工具和方法，可以得到正確的結論，并且簡(jiǎn)化分析流程，降低質(zhì)量改善人員的學(xué)習時(shí)間，并且提高結果的可讀性。

B公司在全球范圍內采用了來(lái)自SAS公司的高端統計分析軟件工具JMP。JMP在統計方法上集成了SAS在統計學(xué)方面的優(yōu)勢，并且在圖形展示和易用性方面非常有特色。

下圖是JMP對這批樣本數據進(jìn)行分布圖分析的結果：

JMP軟件支持直接圖形編輯，所以筆者把截屏圖形和JMP直接編輯的圖形都貼這這里，供參考和對比

和普通六西格瑪軟件或者統計分析軟件不同，JMP的“交互式圖形設計”允許質(zhì)量管理人員點(diǎn)擊鼠標，選定圖形左面第一個(gè)圖形，即溶解度圖形中的任意一部分。該部分數據在其他數據里面的分布情況可以自動(dòng)被顏色加深。

在上圖中，選定溶解度不合格的部分，即低于70的部分，這部分不合格產(chǎn)品的其他參數馬上被顯示(而且，在后臺的數據部分也被自動(dòng)選中)。顯而易見(jiàn)，第四列圖形，即“screen size”參數的分布圖中，screen size=5的那部分數據貢獻了大多數的不合格產(chǎn)品，而3完全沒(méi)有影響，4的影響則很小。

這樣的功能，可以讓使用者一下子看到X變量對于Y變量的影響，既直觀(guān)，又不需要太強的統計知識背景，使得統計工具在質(zhì)量管理中的應用變得很傻瓜化，簡(jiǎn)單化，高效化。

4.產(chǎn)生改善方案

而統計工具的專(zhuān)業(yè)性使用則在這一步得到明顯的體現。下圖是所有X變量和溶解度Y之間關(guān)系的表達式。從表達式可以看到，screen size和Y值的關(guān)系很明顯：當為3的時(shí)候，對Y沒(méi)有任何負面影響;為4的時(shí)候，對Y略有影響，為5的時(shí)候，對Y的影響被擴大了-4.16倍。這樣的分析結果和第三步通過(guò)交互式圖形進(jìn)行分析的時(shí)候完全吻合。

對于應用人員來(lái)說(shuō)，這樣的表達式具備很好的數學(xué)意義，但是不易于解決問(wèn)題。JMP采用了圖形化的方式來(lái)展示這個(gè)表達式，我們截取了這個(gè)表達式的一部分圖形，被稱(chēng)為“預測刻畫(huà)器”，展示如下。

為了得到Y即溶解度的最大值，只需點(diǎn)擊圖形刻畫(huà)器菜單，選擇“最大 化意愿”，軟件會(huì )自動(dòng)算出當Y最大的時(shí)候，對應的X參數分別取哪些值。圖中，Y最大值為87.87303,對應的X分別為：

API Particle Size =Medium

Mill time(研磨時(shí)間)=30

Screen Size =3 (這個(gè)結果也進(jìn)一步驗證了前面的交互性圖形分析的結論)
……

5.測試改善方案，進(jìn)一步完善改善方案

JMP另一非常顯著(zhù)的特色在于模擬。JMP不僅僅是個(gè)強大的統計分析軟件，還自帶了內容豐富、功能也非常強大的模擬器，無(wú)需另外購買(mǎi)數據模擬軟件。

B公司質(zhì)量管理人員利用模擬功能，根據工廠(chǎng)現場(chǎng)生產(chǎn)的情況，在軟件中花費短短幾秒種，模擬了100萬(wàn)行數據，然后利用上述方程式，帶入模擬數據，得到100萬(wàn)個(gè)Y值。對這100萬(wàn)個(gè)Y進(jìn)行簡(jiǎn)單分析即可以發(fā)現該組數據的CPK>2，可見(jiàn)結果比六個(gè)西格瑪還要好!

6.試生產(chǎn)

B公司于2005年根據上述改善方案進(jìn)行試生產(chǎn)，結果大大超出管理者預期：溶解度參數遠遠超出預期，僅此一項改善項目，每年就為公司節省成本達200萬(wàn)歐元以上。

7.反饋，持續改進(jìn)

事實(shí)勝于雄辯。B公司質(zhì)量管理人員從應用統計方法改善質(zhì)量中得到巨大的鼓勵和信心，進(jìn)一步把統計方法大規模擴展到改善藥品質(zhì)量的各個(gè)環(huán)節中去，這進(jìn)一步鞏固了B公司作為全球制藥領(lǐng)袖的地位

統計方法在質(zhì)量管理工作中的應用對于國內藥企來(lái)說(shuō)僅僅處于入門(mén)階段。筆者希望借助這樣的探討和案例分析，能夠為我國制藥企業(yè)的質(zhì)量改善工作提供一點(diǎn)啟發(fā)。我們發(fā)現，統計工具的優(yōu)劣和企業(yè)對于質(zhì)量工作的重視程度兩個(gè)因素非常關(guān)鍵。以上述統計工具為例，筆者從SAS公司美國總部了解到，JMP將來(lái)自統計領(lǐng)袖SAS的優(yōu)勢發(fā)揮得很好，再加上優(yōu)秀的圖形功能和一些同類(lèi)軟件如Minitab等不能提供的高端統計工具如數據挖掘、模擬等功能，使得全球制藥企業(yè)前20強企業(yè)都在使用JMP作為產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)量改進(jìn)的工具。就連美國FDA，在其網(wǎng)站上唯一提到的統計分析軟件，也就是JMP和SAS(兩者為同一公司產(chǎn)品)。

那么另一個(gè)要素，也就是企業(yè)對于質(zhì)量工作的重視程度，就要國內藥企們自己解決了。