專(zhuān)訪(fǎng)浙大周民丨基于微藻的****物遞送系統再登頂刊封面，靈活應用、低制造成本或成商業(yè)化優(yōu)勢

在經(jīng)歷了早期對于 “藻類(lèi)工業(yè)” 探索的種種挫折之后，人們發(fā)現，憑借其獨特的產(chǎn)品特征，藻類(lèi)或將具備新的應用潛力，有待更多技術(shù)研究和商業(yè)探索。
日前，浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第二醫院 / 轉化醫學(xué)研究院周民團隊與哈佛醫學(xué)院布萊根婦女醫院陶偉團隊合作，基于微藻制備口服制劑用于治療腸道疾病，相關(guān)論文發(fā)表于 Science Advances 期刊并榮登當期封面。
論文中，研究團隊使用螺旋藻裝載姜黃素（SP@Curcumin），從而治療結腸癌和結腸炎這兩種腸道疾病。該****物遞送策略可以保證有效成分在結構完整的情況下穿過(guò)胃部，然后被腸絨毛捕獲并實(shí)現****物緩釋?zhuān)⑶也粫?huì )引起不良反應。
周民表示，使用微藻作為遞送載體，主要是為了解決大部分****物難以被高效輸送到疾病部位的問(wèn)題。通過(guò)新型生物材料實(shí)現更安全、高效的靶向性****物遞送策略，將顯著(zhù)提高****物治療效果。

現代醫學(xué)中，生物材料的開(kāi)發(fā)是其中一個(gè)重要研究領(lǐng)域。根據特性，生物材料可分為金屬、聚合物、陶瓷和天然材料四大類(lèi)。
近年來(lái)，出于無(wú)毒或低毒性、生物相容性和可生物降解等方面的考慮，天然產(chǎn)物正在成為熱門(mén)的研究對象，越來(lái)越多的天然材料被用于從傷口敷料到組織工程和微納醫學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。
其中，藻類(lèi)作為一種新型的天然活性物質(zhì)而備受關(guān)注?？偟膩?lái)說(shuō)，藻類(lèi)物種可以根據其大小和形態(tài)分為大型藻類(lèi)和微藻類(lèi)。大型藻類(lèi)或海藻由多個(gè)細胞組成，無(wú)需顯微鏡即可看到。相比之下，微藻是一類(lèi)微小的光合生物，因此，其在微納醫學(xué)和生物應用方面具有更為廣闊的前景。

螺旋藻是一類(lèi)天然微藻，本身具有極高的營(yíng)養價(jià)值和良好的生物安全性，可被制作成口服的人體營(yíng)養補充劑。
基于其特有的結構特征來(lái)看，由于螺旋藻表面帶有負電荷，可以通過(guò)靜電吸附的方式裝載帶正電荷的小分子****物。另外其細胞膜上的水通道和連接孔也允許小分子通過(guò)并進(jìn)入，因此能夠表現出較高的****物負載效率適合作為****物遞送載體。
不僅如此，螺旋藻中的天然葉綠素具有熒光特性，無(wú)需任何額外的熒光標記即可實(shí)現體內的無(wú)創(chuàng )追蹤。多功能的優(yōu)勢促使了螺旋藻進(jìn)入疾病的治療和診斷應用領(lǐng)域。


具體到胃腸道疾病治療來(lái)說(shuō)，考慮到更高的安全性、便利性和患者依從性，通常將口服****物遞送作為優(yōu)選和最常用的療法。然而，口服****物遞送技術(shù)仍存諸多挑戰，例如在****物經(jīng)過(guò)胃時(shí)，胃酸將降解****物從而導致其在目標部位的生物利用度降低。
基于微藻本身的優(yōu)良特性與早期的研究成果，在本次研究中，研究團隊使用鈍頂螺旋藻（Spirulina platensis）作為消炎和抗氧化****物姜黃素（Curcumin）的載體，構建了治療結腸癌和結腸炎這兩種腸道疾病的****物遞系統 SP@Curcumin。
實(shí)驗數據表明，當姜黃素初始濃度高于 200 μg/ml 時(shí)，該系統的載****效率超過(guò) 80%。當姜黃素濃度為 400 μg/ml 時(shí)，載****效率達到最大值。
并且，將該載****系統置于室溫下去離子水中儲存 2 周之內，沒(méi)有觀(guān)察到形態(tài)的顯著(zhù)變化，證明了 SP@Curcumin 的結構具備一定程度上的穩定性。這將有利于 SP@Curcumin 制劑的應用和后續商業(yè)化。

借助于 SP 能夠發(fā)出紅色熒光的特性，研究團隊驗證并評估了 SP@Curcumin 在小鼠體內的生物分布。結果表明，SP 的螺旋結構不僅可以使其更容易被腸絨毛困住，還可以粘附在腸壁上，從而延長(cháng)****物在腸內的滯留時(shí)間。
另一方面，保護****物免受胃酸破壞同樣至關(guān)重要。綜合體液環(huán)境模擬實(shí)驗和****代動(dòng)力學(xué)研究表明，SP 載體可以對負載的姜黃素發(fā)揮保護作用，確保****物在腸道內持續釋放，從而改善負載****物的****代動(dòng)力學(xué)特征。并且，SP 載體可以在體內實(shí)現完全降解以確保其生物安全性。

在傳統的結腸癌放療治療模型中，SP@Curcumin 通過(guò)聯(lián)合化療和放療來(lái)抑制腫瘤進(jìn)展，表現出協(xié)同治療效果。同時(shí)，SP@Curcumin 還能夠作為放射保護劑，通過(guò)消除健康組織中高劑量 X 射線(xiàn)輻射導致的活性氧（ROS），從而減少 DNA 損傷，在放療過(guò)程中保護正常腸道組織。
除了在癌癥治療中的應用，研究團隊還展示了 SP@Curcumin 在腸道中的抗炎能力，它降低了促炎細胞因子的水平并減輕了結腸炎小鼠的炎癥相關(guān)癥狀。
總的來(lái)說(shuō)，多功能給****系統 SP@Curcumin，能夠有效繞開(kāi)人體的生理屏障，提高****物特性（如口服生物利用度、生物降解和生物相容性），或將為腸道疾病治療提供新的方向。

看似普通的一顆口服****丸背后，其制備材料和工藝往往并不簡(jiǎn)單。為了提高口服給****的療效，研究人員設計出多種****物載體用于口服給****系統，例如：脂質(zhì)體、聚合物偶聯(lián)物、聚合物納米顆粒、硅或碳材料以及金屬和磁性納米顆粒等等。
通常，候選****物載體需要經(jīng)過(guò)復雜的設計、合成和構建過(guò)程來(lái)實(shí)現其復雜功能，經(jīng)過(guò)重重優(yōu)化才可用于****物遞送和治療診斷應用。
盡管如此，這些載體依然面對諸多問(wèn)題，比如復雜的合成過(guò)程帶來(lái)的技術(shù)挑戰、高成本和低效率問(wèn)題。此外，這些人工合成的物質(zhì)在臨床應用時(shí)還要面臨低生物降解性、不良穩定性、潛在毒性等嚴重限制。因此，針對于不同適應癥開(kāi)發(fā)各類(lèi)簡(jiǎn)便、通用，且生物相容性好的遞送載體是研究界的長(cháng)期課題。
2006 年，周民在山東大學(xué)取得物理化學(xué)博士學(xué)位后，前往德國波鴻大學(xué)物理化學(xué)家 Wolfgang Schuhmann 團隊繼續物理化學(xué)專(zhuān)業(yè)的博士后研究。一年后，又到挪威科技大學(xué)物理系進(jìn)行學(xué)習工作。2008 年，周民應邀前往全美排名第一的 MD Anderson 癌癥研究中心從事博士后研究，從此正式跨入了醫學(xué)研究領(lǐng)域。
可想而知，作為一個(gè)僅具備化學(xué)和物理相關(guān)背景的研究者來(lái)說(shuō)，周民在跨入醫學(xué)研究領(lǐng)域的初期付出良多。
“最開(kāi)始的時(shí)候對于生物實(shí)驗一竅不通，但是現在，高度學(xué)科交叉的團隊正在為研究帶來(lái)更多優(yōu)勢?！?周民表示，具有不同背景的學(xué)者在共同的研究中提供不同方向的基礎知識，這將有助于快速推進(jìn)課題進(jìn)展。
2016 年，周民回國并來(lái)到了浙江大學(xué)，組建起了浙江大學(xué)分子影像與轉化納米醫學(xué)實(shí)驗室。其研究?jì)热莶粌H限于微藻遞送****物領(lǐng)域，還在納米抗腫瘤****物、影像手術(shù)導航和抗菌、抗感染****物等前沿項目的研究中接連獲得成果。
迄今為止，周民在國際重要學(xué)術(shù)期刊上共發(fā)表高質(zhì)量 SCI 論文 100 余篇，其中有 12 篇論文選為雜志封面，7 篇 ESI 高被引論文。


基于各項早期的研究成果，周民注意到了微藻用于****物制備和療法的潛力：“在****物遞送方面，微藻載體不僅具有高裝載率，高輸送能力的優(yōu)勢，并且微藻本身具有活性，同時(shí)能夠起到調節疾病部位微環(huán)境的作用?！?/span>
近十年來(lái)，微藻在生物分析、組織工程、****物遞送、腫瘤治療和促進(jìn)傷口愈合方面均有所進(jìn)展。微藻豐富的特性帶來(lái)了更多靈活的應用模式。
2020 年，周民團隊讓微藻 “穿上” 磁性涂層外衣，從而研制出一款微納機器人。該微納米機器人能夠通過(guò)外部磁場(chǎng)來(lái)控制機械的定向移動(dòng)，從而靶向運動(dòng)至腫瘤組織，成功改善腫瘤乏氧微環(huán)境并有效實(shí)現磁共振、熒光、光聲三模態(tài)醫學(xué)影像導航下的腫瘤診斷與治療。
“磁控制****物在臨床轉化中，解決了傳統的光控制手段對于組織穿透性不足的缺點(diǎn)?！?周民介紹，“結合定向磁場(chǎng)，基于微藻的納米機器人能夠實(shí)現可視化的、靶向定位****物遞送，其天然的熒光特性也便于影像監控。除此之外，基于微藻的遞送系統還可以衍生出各類(lèi)功能，例如結合交變磁場(chǎng)產(chǎn)生局部熱量殺滅癌細胞等等?！?/span>
從商業(yè)化角度來(lái)說(shuō)，易于培養也是微藻的一大優(yōu)勢。作為自然界中增長(cháng)最快的植物有機體之一，藻類(lèi)的適宜生長(cháng)環(huán)境控制相對簡(jiǎn)單，僅需要提供光照、水、一些無(wú)機養分等等。這為其后續廣泛應用提供了基礎。
目前，周民已在實(shí)驗室中完成小規模的微藻口服****物生產(chǎn)（生產(chǎn)量為 10L 左右），并開(kāi)始積極準備微藻****物載體相關(guān)試驗在大動(dòng)物模型上的毒理研究。據其介紹，對比于相同****效的其它****物，微藻口服制劑的總體成本約為同類(lèi)****物的十分之一。
作為一種具有有趣特性的可再生資源，微藻或將為創(chuàng )新性的診斷和治療選擇開(kāi)辟道路。近年來(lái)，以周民團隊微藻為載體用于****物輸送的系列進(jìn)展，在微藻領(lǐng)域引起巨大的轟動(dòng)。越來(lái)越多的科研團隊和相關(guān)企業(yè)有意在此領(lǐng)域開(kāi)展相關(guān)研發(fā)工作。
不過(guò)，根據公開(kāi)消息，在已知的 20 萬(wàn)種藻類(lèi)中，只有 2000 種被記錄在案，且僅有 15 種用于商業(yè)種植。顯而易見(jiàn)的是，人類(lèi)觸及到的僅僅是皮毛。盡管仍處于研究的早期階段，但作為新時(shí)代生物醫學(xué)材料的重要候選者，基于微藻的****物和相關(guān)療法仍有進(jìn)一步探索和改進(jìn)的空間。

• https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi9265

• https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/VIW.20200189

• https://doi.org/10.1002/smll.202000819.

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