當心！高脂飲食讓抗生素“掉鏈子”
發(fā)布人：中國科學(xué)報
時(shí)間：2021-06-16
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近年來(lái)，一種新的抗性機制——細菌的抗生素耐受性受到廣泛關(guān)注?？股啬褪苄允侵富蛐兔舾械募毦鷧s能抵抗抗生素的治療。
由于缺乏定量指標，抗生素耐受性在臨床上并不容易區分，因而往往被忽視。
近日，《自然—微生物學(xué)》在線(xiàn)發(fā)表了揚州大學(xué)獸醫學(xué)院教授王志強等人關(guān)于高脂飲食誘導抗生素耐受性形成的機制研究。
他們發(fā)現，細菌代謝調節劑可以作為潛在的抗生素增效劑，用以對抗耐受病原菌引起的頑固性感染。
被忽視的抗生素耐受性
王志強介紹，抗生素耐****性與抗生素耐受性不同。
前者指細菌具有某些特定的耐****基因，可以表達耐****酶或激活外排泵等對抗抗生素，這種細菌既具有耐****基因，又具有相應的耐****表型。
而后者指細菌并沒(méi)有攜帶任何特定的耐****基因，從基因型上看屬于敏感菌。
但這類(lèi)細菌卻能抵抗抗生素的殺滅作用，即具有耐****表型。
論文第一作者和共同通訊作者、揚州大學(xué)教授劉源在接受《中國科學(xué)報》采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)，抗生素耐****性可以通過(guò)基因組學(xué)分析和最小抑菌濃度（MIC）實(shí)驗進(jìn)行判定：抗生素耐****菌不僅具有相應的耐****基因，而且MIC也會(huì )顯著(zhù)升高。
“常規篩查方法和用****策略幾乎全部專(zhuān)注于抗生素耐****性?！眲⒃凑f(shuō)，而抗生素耐受性的判定目前沒(méi)有絕對的定量指標。
但在殺菌實(shí)驗中，抗生素耐受菌和敏感菌的表現截然不同。
通常，可以通過(guò)固定抗生素作用時(shí)間看細菌總菌落數的降低值，初步判定抗生素耐受性。
即便如此，抗生素耐受性在臨床上沒(méi)有受到充分關(guān)注和重視。
論文作者、揚州大學(xué)教授李瑞超告訴《中國科學(xué)報》，抗生素耐受菌可以抵抗抗生素的殺滅作用，一直存在于體內，并導致慢性感染和復發(fā)性感染。
2017年，《科學(xué)》報道，抗生素耐受性還會(huì )促進(jìn)抗生素耐****性的進(jìn)化和發(fā)展。
王志強解釋說(shuō)，由于耐受性細菌在高濃度抗生素存在的環(huán)境中存活時(shí)間較長(cháng)，因此獲得抗性突變的機會(huì )更大。
科學(xué)家已經(jīng)證實(shí)，耐受性會(huì )先于耐****性出現，并且耐受性會(huì )增加耐****性突變在群體中傳播的機會(huì )。
“防止耐受的演變可能為延遲耐****性的出現提供新策略，降低耐受性的新****或****物組合可能會(huì )幫助減緩耐****性的進(jìn)化?！蓖踔緩娬f(shuō)。
腸道菌群的微妙作用
早在2011年，《科學(xué)》就報道了饑餓導致的嚴謹反應和某些特定細菌產(chǎn)生的硫化氫會(huì )介導抗生素耐受性的形成。
但是，“關(guān)于抗生素耐受性形成的原因及其誘導因素，尤其是其在體內發(fā)生的機制，尚不清楚?！崩钊鸪f(shuō)。
“隨著(zhù)人們生活水平的提高，高脂飲食已成為一種重要的日常膳食方式，伴隨著(zhù)肥胖、II型糖尿病等相關(guān)代謝疾病的發(fā)生。”王志強告訴《中國科學(xué)報》，高脂飲食對于細菌感染性疾病抗生素治療的影響還不清楚。
于是，他們調查了高脂飲食和抗生素耐受性之間的相關(guān)性。
“我們研究發(fā)現，相較于正常飲食小鼠，高脂飲食小鼠感染后對殺菌抗生素治療的敏感性降低?！?/span>
劉源介紹，他們對飼喂64天高脂飲食的小鼠進(jìn)行腹腔感染，之后2小時(shí)實(shí)施灌胃抗生素治療，感染24小時(shí)后測定肺組織中細菌的數量。
結果發(fā)現，正常飲食小鼠肺組織中細菌數量的降低值高于高脂飲食小鼠，這表明后者感染后對殺菌抗生素治療的敏感性降低。
基于該結果，研究人員首先對比評價(jià)了抗生素在正常飲食和高脂飲食小鼠之間的****代動(dòng)力學(xué)差異，發(fā)現抗生素活性差異并不是由于****物代謝動(dòng)力學(xué)的影響。
接著(zhù)，他們通過(guò)對高脂飲食小鼠進(jìn)行腸道菌群清除實(shí)驗發(fā)現，腸道菌群被清除后，高脂飲食對小鼠產(chǎn)生的抗生素耐受性影響也消除了。
相應的，移植了高脂飲食小鼠糞便的正常飲食小鼠的抗生素有效性顯著(zhù)降低。
以上結果表明，高脂飲食可能通過(guò)影響腸道菌群的組成進(jìn)而改變了代謝物豐度。
“我們通過(guò)實(shí)驗發(fā)現腸道菌群在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，然后再去找變化的腸道菌群?！眲⒃凑f(shuō)。
發(fā)現一種有效代謝調節劑
通過(guò)多樣性分析，研究人員發(fā)現，相較于正常飲食小鼠，高脂飲食小鼠的腸道中，擬桿菌科和艾克曼菌數量顯著(zhù)降低，而毛螺菌科細菌顯著(zhù)增多。
劉源告訴《中國科學(xué)報》，擬桿菌科是人類(lèi)腸道中的共生菌，為身體提供必需的營(yíng)養。
毛螺菌是腸道中含量豐富的專(zhuān)性厭氧菌，參與多種碳水化合物的代謝。
艾克曼菌又叫嗜黏蛋白艾克曼氏菌，是人類(lèi)腸道中唯一可貯備與分解黏蛋白、生成碳氮因子的益生菌。
近年來(lái)研究人員發(fā)現，艾克曼菌不僅對糖尿病、肥胖和心血管病有一定預防效果，還能夠增強癌癥免疫治療效果。
已有研究表明，擬桿菌科細菌是吲哚乙酸生物合成的關(guān)鍵菌株。
他們推測，在高脂飲食小鼠腸道菌群中，擬桿菌科細菌數量的降低可能是導致吲哚乙酸含量降低的重要原因。
“我們的研究發(fā)現，吲哚乙酸可以激活細菌代謝。主要表現為，吲哚乙酸作用后，細菌能量貨幣ATP和活性氧水平顯著(zhù)升高，從而阻止了耐受菌株的形成，并幫助抗生素清除耐受菌。”李瑞超說(shuō)。
受到研究結論的啟發(fā)，他們在高脂飲食小鼠的腹膜炎保護模型中，使用細菌代謝調節劑吲哚乙酸和環(huán)丙沙星共同方案，取得了很好的治療效果，顯著(zhù)提高了小鼠存活率。
不過(guò)，劉源強調，關(guān)于高脂飲食中艾克曼菌的降低、毛螺菌的升高在抗生素耐受性形成中發(fā)揮的作用，有待進(jìn)一步研究。
除了吲哚乙酸，還有哪些代謝物的改變會(huì )影響抗生素耐受性的發(fā)生和發(fā)展？其潛在的作用機制是什么？李瑞超認為這些問(wèn)題是他們下一步研究的重點(diǎn)。
劉源說(shuō)：“我們的研究不僅揭示了高脂飲食在細菌感染性疾病治療中的潛在危害，而且表明細菌代謝調節劑可以作為潛在的抗生素增效劑對抗耐受病原菌引起的頑固性感染?！?/span>
“想將從小鼠模型中得到的結論用到其他哺乳動(dòng)物身上，中間還有很長(cháng)的路要走?！?/span>
王志強補充說(shuō)，“但是更健康和更均衡的膳食方式必然對我們的健康大有裨益?！?/span>
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41564-021-00912-0
《中國科學(xué)報》 (2021-06-16 第1版 要聞 原標題為《警惕！高脂飲食誘發(fā)抗生素“耐受性”》)
編輯 | 趙路排版 | 郭剛
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