DeepMind劃時(shí)代杰作！AlphaFold蛋白結構預測擊敗人類(lèi)奪冠

　　AI如何成功預測蛋白質(zhì)3D結構?

　　此次讓DeepMind再一次嶄露頭角的CASP， 被認為是蛋白質(zhì)結構領(lǐng)域“奧林匹克競賽”。在這次比賽上，DeepMind團隊(參賽名為“A7D”)成功在43個(gè)參賽蛋白中拿到25個(gè)單項最佳模型，累計總分120.35排名第一。

　　而根據第13屆全球蛋白質(zhì)結構預測競賽官方披露的成績(jì)，總分第2名的團隊是一支名為“Zhang”的團隊，總分為107.03。

　　據DeepMind介紹，該項成果的設計源于使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )預測物理特性以及構建蛋白質(zhì)結構預測的新方法。

　　這兩種方法都依賴(lài)于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )，這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )經(jīng)過(guò)訓練可以從其基因序列中預測蛋白質(zhì)的特性。DeepMind的網(wǎng)絡(luò )預測的屬性是：(a)氨基酸對之間的距離和(b)連接這些氨基酸的化學(xué)鍵之間的角度。第一個(gè)發(fā)展是對常用技術(shù)的進(jìn)步，這些技術(shù)估計氨基酸對是否彼此接近。

　　鑒于要研究的新蛋白質(zhì)，AlphaFold使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )預測氨基酸對之間的距離，以及連接它們的化學(xué)鍵之間的角度。在第二步中，AlphaFold調整草圖結構以找到最節能的布置。

　　DeepMind訓練了一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )來(lái)預測蛋白質(zhì)中每對殘基之間的距離的單獨分布。然后將這些概率組合成評估所提出的蛋白質(zhì)結構的準確度的分數。此外，還訓練了一個(gè)單獨的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )，該網(wǎng)絡(luò )使用匯總的所有距離來(lái)估計建議的結構與正確答案的接近程度。

　　使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )預測物理特性(圖片來(lái)源：DeepMind官網(wǎng))

　　第二種方法通過(guò)梯度下降優(yōu)化得分- 通常用于機器學(xué)習的數學(xué)技術(shù)，用于進(jìn)行小的、漸進(jìn)的改進(jìn)這導致高度精確的結構。該技術(shù)應用于整個(gè)蛋白質(zhì)鏈而不是在組裝之前必須單獨折疊的碎片，降低了預測過(guò)程的復雜性。

　　構建蛋白質(zhì)結構預測的新方法(圖片來(lái)源：DeepMind官網(wǎng))

　　使用這些評分函數，DeepMind能夠搜索蛋白質(zhì)圖像，找到與我們的預測相匹配的結構。第一種方法建立在結構生物學(xué)中常用的技術(shù)上，并且用新的蛋白質(zhì)片段反復替換蛋白質(zhì)結構的片段。

　　為了構建AlphaFold，DeepMind在數千種已知蛋白質(zhì)上訓練了一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )，直到它可以預測單獨使用氨基酸的3D結構。

　　一旦AlphaFold被提供了一種新蛋白質(zhì)，它就會(huì )利用其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )來(lái)預測其組成氨基酸對之間的距離，以及它們連接化學(xué)鍵之間的角度，形成一個(gè)牽伸結構。然后，AlphaFold調整此結構以找到最節能的結構。

　　雖然AlphaFold花了兩周的時(shí)間來(lái)預測第一個(gè)蛋白質(zhì)結構，但該程序現在可以在幾個(gè)小時(shí)內完成。

　　AI將漫長(cháng)費力的預測過(guò)程縮短至幾小時(shí)

　　根據英國《衛報》報道中的數據顯示，截至2010年，只有0.6%的已知蛋白序列被解析出了相應的結構。

　　在過(guò)去的五十年中，科學(xué)家們已經(jīng)能夠使用冷凍電子顯微鏡，核磁共振或X射線(xiàn)晶體學(xué)等實(shí)驗技術(shù)來(lái)確定實(shí)驗室中蛋白質(zhì)的形狀，但每種方法都依賴(lài)于大量的試驗和錯誤，這可能需要每年高達數萬(wàn)美元的成本。這就是為什么生物學(xué)家正在轉向人工智能方法，以此作為這一漫長(cháng)而費力的過(guò)程的替代方案。

　　對于蛋白質(zhì)折疊的復雜性，曾有外媒載文稱(chēng)，用當今最快的計算機模擬計算蛋白質(zhì)折疊，要花100年。不過(guò)是在當時(shí)最快的計算機每秒幾萬(wàn)億甚至十幾萬(wàn)億次浮點(diǎn)運算的速度下，雖然目前性能最強悍的超級計算機每秒運算速度峰值可達20億億次，對于蛋白質(zhì)折疊的模擬計算仍有可能耗費科學(xué)家數年乃至數十年的時(shí)間。

　　每個(gè)蛋白質(zhì)都是一個(gè)氨基酸鏈，而后者的類(lèi)型就有 20 種。蛋白質(zhì)可以在氨基酸之間扭曲、折疊，因此一種含有數百個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)有可能呈現出數量驚人(10 的 300 次方)的結構類(lèi)型。通常，已經(jīng)發(fā)現功能失常的蛋白質(zhì)會(huì )導致疾病，并且歷史上，用藥物瞄準其結構、激活或停用它們會(huì )產(chǎn)生治愈效果。由于計算機的算法和算力局限，直到現在，了解蛋白質(zhì)的結構并不容易。

　　根據中國科學(xué)院生物物理研究所生物大分子國家重點(diǎn)實(shí)驗室研究員，中國科學(xué)院院士王志珍的觀(guān)點(diǎn)，蛋白質(zhì)的折疊和構象發(fā)生錯誤將會(huì )造成一些疾病，如阿爾茨海默氏癥，帕金森氏癥，亨廷頓氏癥和囊性纖維化等。隨著(zhù)蛋白質(zhì)折疊研究的深入，人們會(huì )發(fā)現更多疾病的真正病因和更加針對性的治療方法，從而設計更有效的要素。

　　如果科學(xué)家能夠學(xué)會(huì )從化學(xué)成分中預測蛋白質(zhì)的形狀，他們可以弄清楚它的作用，它可能會(huì )誤導和造成傷害，并設計新的抗擊疾病或履行其他職責。簡(jiǎn)而言之，了解蛋白質(zhì)如何折疊，研究人員可以開(kāi)創(chuàng )科學(xué)和醫學(xué)進(jìn)步的新時(shí)代。

　　以老年癡呆癥(學(xué)名為阿爾茨海默氏癥)為例，它在人體的潛伏期長(cháng)達十幾年之久，且病因復雜，以目前的醫學(xué)技術(shù)，臨床上甚至很難在發(fā)病前幾年檢測出這一疾病。

　　幸運的是，由于基因測序成本的快速降低，基因組學(xué)領(lǐng)域的數據非常豐富。因此，在過(guò)去幾年中，依賴(lài)于基因組數據的預測問(wèn)題的深度學(xué)習方法變得越來(lái)越流行。DeepMind關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的工作產(chǎn)生了AlphaFold，并于今年提交給了CASP。

　　DeepMind在博客中稱(chēng)：“我們很自豪能成為CASP組織者稱(chēng)之為‘計算方法預測蛋白質(zhì)結構能力的前所未有的進(jìn)步’的一部分，在進(jìn)入的團隊中排名第一。我們的團隊專(zhuān)注于從頭開(kāi)始建模目標形狀的難題，而不使用先前解析的蛋白質(zhì)作為模板。我們在預測蛋白質(zhì)結構的物理性質(zhì)時(shí)達到了高度的準確性，然后使用兩種不同的方法來(lái)構建完整蛋白質(zhì)結構的預測?！?/p>

　　在2013年的某科技課題年度報告中我們發(fā)現這樣的描述：“虛擬藥物篩選及計算生物學(xué)受計算機資源及計算方法與軟件的限制，難以對數千萬(wàn)個(gè)化合物進(jìn)行比較系統的虛擬篩選，也難以實(shí)現一般蛋白質(zhì)結構的從頭折疊模擬，無(wú)法滿(mǎn)足創(chuàng )新藥物和計算生物學(xué)研究的需求。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)超大規模并行的虛擬篩選，蛋白質(zhì)折疊分子動(dòng)力學(xué)模擬平臺，來(lái)滿(mǎn)足生命科學(xué)及創(chuàng )新藥物研究的需求?！?/p>

　　從這個(gè)方向來(lái)看，DeepMind的蛋白質(zhì)結構預測的應用場(chǎng)景之一將是用于藥物創(chuàng )新的化合物篩選。

　　實(shí)際上，早在2016年AlphaGo計劃擊敗李世石之后，DeepMind就迅速將目光投向了蛋白質(zhì)折疊。2017年10月，DeepMind在一次公開(kāi)采訪(fǎng)中表示，團隊開(kāi)始對人工智能在藥物開(kāi)發(fā)中的應用感興趣，而新藥開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵一步，就是對靶點(diǎn)蛋白質(zhì)三維結構的精準測算。

　　雷丁大學(xué)研究員Liam McGuffin表示：“預測任何蛋白質(zhì)折疊形狀的能力是一個(gè)大問(wèn)題。它對解決許多21世紀的問(wèn)題具有重大意義，影響健康、生態(tài)、環(huán)境，并基本上解決任何涉及生命系統的問(wèn)題?！?/p>

　　屢屢突破技術(shù)創(chuàng )新，DeepMind在醫療領(lǐng)域的探索

　　在A(yíng)lphaGo一戰成名后，DeepMind曾經(jīng)嘗試過(guò)許多用于數據驅動(dòng)的工具和技術(shù)，特別是支持人工智能的機器學(xué)習方法，為改善醫療保健系統和服務(wù)提供了希望。Alphabet的執行主席 Eric Schmidt曾表示，以AlphaGo為代表的新的深度學(xué)習能力可以提高日常生產(chǎn)力，為企業(yè)帶來(lái)無(wú)數的機會(huì )，特別是在醫療保健、交通運輸和政府領(lǐng)域。

　　眼底篩查

　　2016年3月，DeepMind Health(現已納入Google Health)使用與AlphaGo系統相同的深度學(xué)習技術(shù)。已經(jīng)與倫敦大學(xué)學(xué)院和Moorfields眼科醫院的研究人員使用深度學(xué)習技術(shù)創(chuàng )建軟件，通過(guò)3D掃描識別數十種常見(jiàn)眼病，然后建議患者進(jìn)行治療。

　　這項工作是三個(gè)機構之間多年合作的結果。雖然該軟件尚未準備好用于臨床，但它可以在幾年內部署在醫院中。

　　根據發(fā)表在《Nature Science》上的論文中描述，該軟件在基于深度學(xué)習的既定原則，該原理使用算法來(lái)識別數據中的常見(jiàn)模式。在這種情況下，數據是使用稱(chēng)為光學(xué)相干斷層掃描或OCT的技術(shù)對患者眼睛進(jìn)行3D掃描，創(chuàng )建這些掃描大約需要10分鐘，并且需要從眼睛內部表面反射近紅外光，這樣做可以創(chuàng )建組織的3D圖像，這是評估眼睛健康的常用方法。

　　該軟件接受了來(lái)自約7,500名患者的近15,000次OCT掃描的培訓。這些人都在Moorfields眼科醫院接受治療。在一項測試中，AI的判斷與八位醫生組成的診斷進(jìn)行了比較，該軟件在94%的時(shí)間內提出了同樣的建議。

　　乳腺癌篩查

　　2018年4月，Deepmind 加入了倫敦帝國理工學(xué)院英國帝國癌癥研究中心領(lǐng)導的一項開(kāi)創(chuàng )性的新研究合作伙伴關(guān)系，探討人工智能技術(shù)是否可以幫助臨床醫生更快更有效地診斷乳腺癌乳腺癌。

　　研究將分析2007年至2018年期間在醫院采集的大約30,000名婦女乳房X線(xiàn)照片。這些將通過(guò)AI技術(shù)與已經(jīng)提供的歷史去除乳房X線(xiàn)照片一起進(jìn)行分析。通過(guò)英國OPTIMAM乳腺X線(xiàn)攝影數據庫，研究該技術(shù)是否能夠比現有的篩查技術(shù)更有效地發(fā)現這些X射線(xiàn)上癌組織的跡象。在項目過(guò)程中，Jikei大學(xué)醫院也將分享來(lái)自大約30,000名女性的乳房超聲檢查和3,500次乳房MRI檢查。

　　這些合作為通過(guò)提供DeepMind可用于培訓醫療保健工作算法的數據在NHS中更多地使用AI奠定了基礎。

　　協(xié)助醫生制定放療計劃

　　2018年9月，Deepmind 倫敦大學(xué)醫院NHS基金會(huì )信托基金放射治療部門(mén)正在開(kāi)發(fā)一種人工智能(AI)系統，該系統能夠分析頭頸癌的醫學(xué)掃描圖像并作為專(zhuān)家臨床醫生以類(lèi)似的標準將其分類(lèi)。在計劃放射治療時(shí)，器官分割過(guò)程是一個(gè)必不可少但耗時(shí)的步驟。Deepmind正在開(kāi)發(fā)一種新的性能指標，用于評估認為更能代表臨床過(guò)程的模型性能，以及一個(gè)測試集，幫助醫生進(jìn)行器官分割與危及器官勾畫(huà)。

　　預測急性腎損傷惡化風(fēng)險

　　2018年2月，Deepmind與美國退伍軍人事務(wù)部(VA)建立醫學(xué)研究合作伙伴關(guān)系，該部門(mén)是世界領(lǐng)先的醫療保健組織之一，負責為美國各地的退伍軍人及其家人提供高質(zhì)量的醫療服務(wù)。

　　該項目正在與世界知名的VA臨床醫生和研究人員一起，分析來(lái)自大約700,000個(gè)歷史脫敏醫療記錄，以確定機器學(xué)習是否能夠準確地識別患者惡化的風(fēng)險因素并正確預測其發(fā)病，主要專(zhuān)注于急性腎損傷(AKI)。

　　從DeepMind的上述研究可以發(fā)現，其在人工智能技術(shù)在諸多領(lǐng)域的探索仍處于試驗階段，并未進(jìn)入臨床階段。

　　有媒體觀(guān)點(diǎn)認為，實(shí)際上，AI在生物學(xué)的整合并非個(gè)例。近年來(lái)以google為首的人工智能團隊在生物醫藥領(lǐng)域全面開(kāi)花，已經(jīng)在癌癥病理圖片識別，基因組突變檢測，疾病風(fēng)險評估等諸多領(lǐng)域取得了等于與人類(lèi)水平，甚至超過(guò)人類(lèi)水平的耀眼成績(jì)。但這些表面看上去很成功的模型也都不可避免地受到普適性、可用性、可解釋性的障礙。

　　從算法上來(lái)看，DeepMind對于蛋白質(zhì)折疊基礎研究的技術(shù)突破具有劃時(shí)代的意義。盡管Hassabis表示，DeepMind并沒(méi)有完全解決蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題，預測只是第一步?！暗鞍踪|(zhì)折疊是一個(gè)極具挑戰的問(wèn)題，但我們有一個(gè)很好的系統，以及一些尚未實(shí)施的想法?！?/p>

　　一個(gè)事實(shí)是，雖然AlphaFold的成就確實(shí)值得稱(chēng)贊，但只有在研究論文中詳細介紹并進(jìn)行同行評審時(shí)，才能理解該方法的獨創(chuàng )性，并成為一項研究成果。

　　話(huà)雖如此，AlphaFold在該事件中的全面成功是一個(gè)明顯的跡象，科學(xué)界可能很快就能夠借助技術(shù)有效地預測蛋白質(zhì)的結構。

　　隨著(zhù)其視野從游戲轉向現實(shí)世界的問(wèn)題，看看DeepMind下一步把目光投向哪些科學(xué)問(wèn)題也將是有趣的。