醫療應用中滅菌方法對電子元件的影響

得益于半導體和封裝工藝的進(jìn)步，現在的集成電路(IC)被廣泛應用于各種設備，包括醫療器械。醫療應用領(lǐng)域的一項特殊挑戰是需要保持產(chǎn)品無(wú)菌—— 不含有害污染，例如真菌、細菌、病毒及孢子類(lèi)。盡管有大量關(guān)于滅菌法及設備的文獻，但是很少涉及滅菌法對電子器件的影響。本應用筆記對常見(jiàn)的滅菌法進(jìn)行了比較，并討論了其對含有電子器件的對象的適用性。

物理法

有多種物理滅菌法，其中最有效的是將熱、濕和壓力組合在一個(gè)稱(chēng)為高壓蒸汽滅菌器的裝置中。

高壓蒸汽滅菌器滅菌法

醫療設備的熱滅菌法早在古羅馬已經(jīng)得到應用。蒸汽的存在明顯加速了熱量滲透(蒸汽滅菌)。發(fā)明于1879年的高壓蒸汽滅菌器融合了熱、濕和高壓。

工作原理1

高壓蒸汽滅菌器是類(lèi)似于高壓鍋的容器。將待滅菌的對象置于其中，然后密封。接著(zhù)，在高壓下充入高溫蒸汽，從而替代空氣。濕熱通過(guò)酶類(lèi)和結構蛋白的不可逆凝固和變性殺死微生物。實(shí)現這一目的的時(shí)間和溫度取決于壓力及被滅殺的微生物類(lèi)型。經(jīng)過(guò)必要的時(shí)間之后，釋放蒸汽，取出被滅菌的對象。整個(gè)周期持續 15至60分鐘(批量處理)。

問(wèn)題

高壓蒸汽滅菌器滅菌適合于能承受濕氣、高壓(高于環(huán)境1至3.5個(gè)大氣壓)及高溫(+121℃至+148℃)的對象。典型例子有外科器械。半導體器件通?？沙惺茏罡?125℃的溫度。然而，嵌入式電池處于高溫下會(huì )大大縮短壽命。采用浮柵技術(shù)的存儲器件，例如EEPROM，對高溫很敏感。然而，如果規定數據保持能力在+125℃下為10年，就不應該破壞數據完整性。否則，就可能意外刷新(重寫(xiě))存儲器數據，在浮柵上恢復滿(mǎn)電荷。這適用于激光微調 EEPROM。由于產(chǎn)品數據資料中往往不給出微調類(lèi)型，所以就有必要聯(lián)系廠(chǎng)商獲取詳細信息。

化學(xué)法

有很多化學(xué)法可用于醫療領(lǐng)域的滅菌。本節討論常見(jiàn)的幾種方法?；瘜W(xué)法和物理法可組合應用。

環(huán)氧乙烷(ETO)滅菌

環(huán)氧乙烷(ETO)首次報告于1859年，早在20世紀初期就在工業(yè)領(lǐng)域占有重要地位。用于保存香料的ETO滅菌法在1938獲得專(zhuān)利。由于幾乎沒(méi)有替代方案可用于對熱和濕氣敏感的醫療裝置進(jìn)行滅菌，所以ETO的用途得到了不斷發(fā)展。

工作原理2

ETO滅菌器是一種可容納待滅菌對象的容器?；镜腅TO滅菌周期包括5個(gè)步驟(蒸汽抽空、氣體注入、擴散、抽空，及空氣沖洗)，需要大約2 1/2個(gè)小時(shí)，不包括通風(fēng)時(shí)間(排盡ETO)。機械通風(fēng)在+50至+60℃下需要8至12個(gè)小時(shí)；也可以被動(dòng)通風(fēng)，但可能需要7天。完成通風(fēng)后，取出被滅菌對象(批處理)。ETO與氨基酸、蛋白質(zhì)及DNA發(fā)生化學(xué)反應，阻止微生物繁殖。

問(wèn)題

ETO滅菌適合于不能承受蒸汽(高壓蒸汽滅菌器)滅菌所必需的高溫和蒸汽的對象。由于溫度條件為+30°至+60℃，所以ETO滅菌非常適合于含有嵌入式電子的醫療器械。然而，嵌入式電池可能不能接受真空。此外，該方法有個(gè)不利因素：ETO是一種高易燃、石油基氣體和致癌物。

二氧化氯(CD)氣體滅菌

二氧化氯(CD)發(fā)現于1811年或1814年(這兩年均有列出)，作為造紙行業(yè)的漂白劑得到廣泛應用。1988年，EPA將其登記為一種殺菌劑。這為醫療領(lǐng)域的應用打開(kāi)了大門(mén)。

工作原理4，5

CD滅菌器是一種可容納待滅菌對象的容器?；镜腃D滅菌周期包括5個(gè)步驟(潮濕預處理、調理、產(chǎn)生和供應二氧化氯氣體、擴散，及通風(fēng))，需要大約2 1/2個(gè)小時(shí)，包括通風(fēng)時(shí)間(排盡CD)。完成通風(fēng)后，取出被滅菌對象(批處理)。二氧化氯(ClO2)作為氧化劑與幾種細胞成分發(fā)生反應，包括微生物的細胞膜。CD通過(guò)從對象中“盜竊”電子(氧化)，斷開(kāi)其分子鍵，使有機物細胞破裂而死亡。由于CD改變微生物結構中的蛋白質(zhì)，酶功能被破壞，導致細菌快速死亡。CD的威力歸因于對許多蛋白質(zhì)同時(shí)進(jìn)行氧化侵蝕，因此能防止細胞突變?yōu)榭剐?。此外，由于二氧化氯的低活性，其制菌作用在存在有機物的情況下能保持較長(cháng)時(shí)間。

問(wèn)題

CD滅菌適合于不能承受蒸汽(高壓蒸汽滅菌器)滅菌所必需的高溫和蒸汽的對象。由于溫度條件為+15°至+40℃，所以CD滅菌非常適合于含有嵌入式電子的醫療器械。CD氣體在該方法使用的濃聚物中為非易燃性，也非致癌物。它不需要高濃度即可達到殺死孢子的效果。

過(guò)氧化氫滅菌

過(guò)氧化氫于1818年首次被隔離出來(lái)。它在制藥行業(yè)具有很長(cháng)的使用歷史，是環(huán)氧乙烷(ETO)的常見(jiàn)替代品。過(guò)氧化氫有兩種使用方法：a)汽化過(guò)氧化氫滅菌和b)過(guò)氧化氫離子滅菌。

汽化過(guò)氧化氫(VHP)滅菌

工作原理6，7

首先將待滅菌的對象置于VHP滅菌器中?；镜腣HP滅菌周期包括3個(gè)步驟(包括真空發(fā)生的調理、H2O2注入和通風(fēng))，需要大約1 1/2個(gè)小時(shí)，包括通風(fēng)時(shí)間(排盡H2O2)。完成通風(fēng)后，取出被滅菌對象(批處理)。HPV的準確作用機理尚待完全理解，并且可能依微生物的不同而有所不同。H2O2通過(guò)生成活性氧粒子，例如羥基，從而發(fā)生氧化應激，攻擊多個(gè)目標，包括核酸、酶類(lèi)、細胞壁蛋白質(zhì)及脂類(lèi)。

問(wèn)題

VHP滅菌適合于不能承受蒸汽(高壓蒸汽滅菌器)滅菌的高溫環(huán)境和蒸汽處理的對象。由于溫度條件為+25°至+50℃，所以VHP滅菌非常適合于含有嵌入式電子的醫療器械。然而，嵌入式電池可能不能接受真空。VHP的滲透能力不如ETO，并且美國FDA尚未批準將該方法用于衛生保健機構的醫療器械滅菌。

過(guò)氧化氫離子滅菌

工作原理1

該方法是化學(xué)與物理法的組合。首先將待滅菌的對象置于過(guò)氧化氫離子滅菌器中?；镜倪^(guò)氧化氫離子滅菌周期包括4個(gè)步驟(生成真空、H2O2注入、擴散和離子放電)，需要大約1至3個(gè)小時(shí)。無(wú)需通風(fēng)。周期完成后，取出被滅菌對象(批處理)。過(guò)氧化氫離子滅菌主要利用過(guò)氧化氫氣體及在周期的離子階段產(chǎn)生游離基(羥和過(guò)氧游離基)組合作用來(lái)殺滅微生物。

問(wèn)題

過(guò)氧化氫離子滅菌適合不能承受蒸汽(高壓蒸汽滅菌器)滅菌的高溫環(huán)境和蒸汽處理的對象。所需的真空沒(méi)有VHP滅菌深。盡管+40℃至+ 65℃的過(guò)程溫度很合適，但離子放電階段的13.56MHz射頻能量達到200W至400W范圍，會(huì )對嵌入式電子造成影響。過(guò)氧化氫離子滅菌不應用于含有半導體的對象。

輻射法

γ射線(xiàn)滅菌8

γ輻射是在1900年研究鐳的輻射時(shí)被發(fā)現的。隨后又發(fā)現了其它源，例如锝99m和鈷60。γ輻射的工業(yè)應用始于20世紀50年代，輻射源為鈷 60。鈷60不會(huì )自然發(fā)生，在反應器中人工生成。鈷60的半衰期為5.2714年。

工作原理9

待滅菌對象置于傳送裝置上，將其送至強γ輻射源附近，例如鈷60。待滅菌對象停止在輻射場(chǎng)后，接受一定的劑量，然后移動(dòng)傳送裝置，繼續處理下一個(gè)對象。傳送裝置也可不采用停-走的方式，而是以一定的速度(確保劑量合適)連續移動(dòng)(連續處理)。電離輻射產(chǎn)生激勵、電離，當有水存在時(shí)，形成游離基結構。游離基是強氧化(OH、HO2)和還原(H)劑，能夠破壞活細胞中必不可少的分子。所以，全部三個(gè)過(guò)程均造成必不可少的細胞成分的裂變，例如酶類(lèi)和 DNA。從而造成細胞死亡。γ輻射的最嚴重生物損傷形式發(fā)生在γ射線(xiàn)窗內，介于3MeV和10MeV之間。鈷60發(fā)射的γ輻射為1.17MeV和 1.33MeV水平，稍低于最有效的范圍。

問(wèn)題10

γ輻射可深入照射對象。它比物理和化學(xué)法快，在高于室溫及標準大氣壓下發(fā)生。輻照器體積大，用2m厚混凝土墻屏蔽環(huán)境，以防輻射。由于放射衰變的原因，需要定期調整照射時(shí)間，維持恒定的輻射劑量。除影響活細胞外，γ輻射還影響高分子材料和半導體。對電子器件的影響取決于劑量和劑量率。硅材料中大于 5000 rad的總離子持續數秒到數分鐘，將長(cháng)時(shí)間影響半導體。電路變得不穩定，將不再符合技術(shù)指標。因此，γ射線(xiàn)滅菌不應用于含有半導體的對象。

電子束滅菌11

由于電子束是由電子管(也稱(chēng)為真空管)的陽(yáng)極發(fā)射的，所以最早被稱(chēng)為陽(yáng)極射線(xiàn)。陽(yáng)極射線(xiàn)管(CRT)產(chǎn)生和偏轉電子束，掃描熒光屏，發(fā)明于 1897年。隨著(zhù)電視機的推廣，它變?yōu)橐环N家用電器。在電視機用的CRT中，用10kV (黑白電視)或25kV (彩色電視)的陽(yáng)極電壓加速成束的電子，電子在到達屏幕時(shí)返回金屬導體。電子束發(fā)生器與CRT類(lèi)似。然而，加速電壓可能高1000倍，屏幕被由鈦箔制成的窗口所代替，它使電子離開(kāi)真空，但防止來(lái)自于大氣的氣體分子進(jìn)入。電子束用于滅菌始于1956年，當時(shí)醫療器械行業(yè)推動(dòng)了其首次商業(yè)應用。

工作原理9，12

待滅菌對象置于傳送裝置，緩慢通過(guò)電子束發(fā)生器的窗口。選擇傳送裝置的速度，確保輻射劑量合適(連續處理)。達到滅菌所需的穿透深度要求能量水平為5MeV至10MeV數量級。電子束輻射形成游離基，與高分子發(fā)生反應，從而破壞DNA，造成細胞死亡。該方法能夠破壞所有類(lèi)型的病原體，包括病毒、真菌、細菌、諸蟲(chóng)、孢子，以及霉菌。

問(wèn)題

電子束輻射沒(méi)有γ輻射的穿透力強。然而，它比γ射線(xiàn)滅菌快，不產(chǎn)生核廢料，在高于室溫及標準大氣壓下進(jìn)行。電子束對材料的兼容性比γ輻射更好。當直接照射電子元件時(shí)，電子束會(huì )造成電荷累積(ESD)，進(jìn)而造成損壞。因此，電子束不應用于含有半導體的對象。

總結

醫療應用的滅菌方法有物理、化學(xué)和輻射法。每種滅菌方法都有其特點(diǎn)，可作用于或不能作用于半導體器件。選擇具體方法時(shí)，應考慮潛在的副作用，尤其涉及到電子器件時(shí)。

表1匯總了本文討論的方法及其與嵌入式電子的兼容性。二氧化氯對電子元件沒(méi)有不利影響，總體來(lái)說(shuō)具有最好的電子元件兼容性。環(huán)氧乙烷和蒸汽過(guò)氧化氫對除電池之外的電子醫療器械也是非常好的滅菌方法。IC的環(huán)氧封裝材料不會(huì )浸入化學(xué)滅菌劑，因此不會(huì )受到影響。如果需要置于放射性環(huán)境，請參閱 JEDEC文獻JEP133C, Guide for the Production and Acquisition of Radiation-Hardness-Assured Multichip Modules and Hybrid Microcircuits。屏蔽可防止x射線(xiàn)和電子輻射，但不防γ輻射。