利用近紅外光譜法實(shí)現非侵入式血糖監測

血糖監測儀用于測量患者血液中的葡萄糖量，尤其是出現了糖尿病癥狀或有血糖過(guò)高或過(guò)低史的患者。一般來(lái)說(shuō)，血糖監測儀可幫助糖尿病患者控制合適的胰島素劑量。家用血糖儀的出現（非臨床用設備）已經(jīng)大大改善了患者的生活質(zhì)量。然而，每次用這種監測儀進(jìn)行測量時(shí)，不僅需要采集指血，造成疼痛和不便，而且要使用新的測試紙，從而增加了設備的使用成本。

要確定最合適的胰島素劑量需要經(jīng)?；虺掷m監測血糖，但目前的血糖儀無(wú)法滿(mǎn)足這一要求。連續監測儀確實(shí)存在，但需要植入皮下，植入后會(huì )造成創(chuàng )傷，而且每周都要更換。另外還有一種非侵入式血糖監測儀。本文將介紹一種使用近紅外（NIR）光譜技術(shù)的架構，根據耳垂部分的透射光譜來(lái)確定血糖水平。由于要用到組織厚度和血氧飽和度等各種人體參數以及基于線(xiàn)性回歸分析的校準系統，因此建議采用一種精確的實(shí)時(shí)架構。本文還給出了采用賽普拉斯可編程片上系統PSoC-5LP控制器的全模擬、數字和混合信號功能實(shí)現的示例方案。

高血糖與低血糖

高血糖和低血糖指的是血糖水平高出或低于正常值的身體狀況。糖尿病是體內胰腺停止分泌控制血糖水平的胰島素而出現的一種身體狀況。糖尿病的成因目前尚未完全被人們所了解，但普遍認為糖尿病可能由遺傳因素和日常飲食攝入糖分過(guò)多所導致[1].一旦被診斷為糖尿病，就要不斷監測血糖水平以便適時(shí)攝入藥用胰島素。高血糖患者會(huì )表現出持續的高血糖水平，需要進(jìn)行持續的血糖監測[1].由于目前的測量設備都是通過(guò)侵入方式來(lái)監測血糖水平，因此需要經(jīng)常提取患者血樣，有時(shí)會(huì )導致出血、失血和過(guò)敏等其它并發(fā)癥。非侵入式技術(shù)能解決采血問(wèn)題。本文將探討并實(shí)現一種非侵入式血糖監測方案。

由于近紅外光譜技術(shù)靈敏度高、選擇性強、成本低而且易于攜帶，所以我們選用了該技術(shù)[1].同時(shí)我們選用的波長(cháng)為1550nm，以為該波長(cháng)下葡萄糖信號信噪比（SNR）較高。

工作原理/系統設計

采用近紅外透射光譜技術(shù)在耳垂兩側測量血糖，在耳垂兩側分別放置光源和光檢測器。透過(guò)耳垂的近紅外光總量取決于該區域的血糖量。選擇耳垂進(jìn)行測量是因為耳垂位置沒(méi)有骨組織而且相對比較薄[1].同時(shí)需要將近紅外（NIR）光照射到耳垂的一側，而另一側放置的接收器用來(lái)接收衰減光，然后對衰減光信號進(jìn)行采樣和處理。

選用兩個(gè)Thorlabs LED（LED 1550E）作為光源[2].由于傳統硅光電二極管的光譜帶寬有限，無(wú)法用于接收近紅外光，因此必須使用其他類(lèi)型的光電二極管。在本案例中我們選用了波長(cháng)1550nm的高靈敏度Marktech銦鎵砷光電二極管[3].將RC低通濾波器連接到光電二極管的輸出以降低高頻噪聲。與具有相同或更高葡萄糖響應能力的其他波長(cháng)相比，波長(cháng)為1550nm的光發(fā)射器和接收器的成本相對較低。

除了血液中的葡萄糖含量外，近紅外光的透光率還取決于光路中的血液量。也就是在相同葡萄糖含量下，血液量較大會(huì )導致透光率較低，反之亦然。因此需要根據測量時(shí)耳垂中的血液量調節葡萄糖的值。血液量可通過(guò)血液含氧量來(lái)估算[1].而血液氧含量可使用脈搏血氧儀測量。脈搏血氧儀利用紅光和紅外光來(lái)區分血液中的血紅蛋白和氧化血紅蛋白，并以此為基礎獲得氧飽和度[4].

另外一個(gè)影響葡萄糖測量的物理參數是耳垂組織厚度。當多個(gè)人使用一臺設備時(shí)就會(huì )出現這個(gè)問(wèn)題，因為這種情況下不同人的耳垂厚度可能不同。組織厚度決定近紅外光的路徑長(cháng)度，路徑越長(cháng)，透光率越低。耳垂組織厚度可采用皮膚衰減率較高的綠光來(lái)測量。

用來(lái)感應近紅外光譜信號的銦鎵砷光電二極管也可用于感應其他波長(cháng)（例如綠光、紅光和紅外光），因為這種二極管的光譜響應范圍涵蓋以上所用波長(cháng)。

所有這些變量都在PSoC5LP中進(jìn)行放大、采樣和處理，隨后通過(guò)藍牙傳送到一個(gè)安卓應用中。圖1為整個(gè)系統流程方框圖。

圖1.系統結構圖

感應和預處理

將銦鎵砷光電二極管信號送入放大器，以放大微弱的近紅外光譜信號。紅光、紅外光和綠光信號的衰減不會(huì )造成影響，因此無(wú)需放大。我們可利用內部可編程增益放大器（PGA）來(lái)放大近紅外光譜信號。從葡萄糖變化中記錄幾毫伏的電壓變化，再利用1.024V參考電壓和增益為50的可編程放大器對其進(jìn)行放大。利用單個(gè)Δ∑模數轉換器連同一個(gè)模擬多路轉換器對感應信號進(jìn)行采樣。用18位分辨率采樣近紅外和綠光信號，用16位分辨率采樣紅光和紅外信號，以便提高采樣率，避免心率變化引起信號混淆（見(jiàn)圖2）。

圖2.PsoC的外部元件與原理圖

可使用脈寬調制（PWM）來(lái)控制LED的發(fā)射功率。由于使用五個(gè)LED（2個(gè)近紅外光、1個(gè)紅外光、1個(gè)紅光和1個(gè)綠光），因此需要五個(gè)8位PWM模塊，而且占空比不同。近紅外LED的傳輸波長(cháng)會(huì )隨直流電壓平均值而改變。近紅外LED運行于3個(gè)不同的占空比，以使光波波長(cháng)在1550nm上下浮動(dòng)。這樣做是為了降低原始葡萄糖值之間的噪聲。

心率引起的耳垂血液量變化如果得不到正確處理就會(huì )成為主要噪聲源。為了消除心率變化的影響，在打開(kāi)紅光、紅外和近紅外LED后，應該在100毫秒內對衰減信號采樣。對每個(gè)LED輸出采集20個(gè)樣本，共采集120個(gè)樣本（三個(gè)近紅外波長(cháng)占60個(gè)，紅外、紅光和綠光波長(cháng)各占20個(gè)）。環(huán)境光源也會(huì )產(chǎn)生大量噪聲，并被光學(xué)傳感器采集到。為了消除這種噪聲，應該在打開(kāi)LED之前存儲幾個(gè)樣本。隨后從實(shí)際信號中減去環(huán)境光測量值。所有樣本都用32位整型變量存儲，以應對乘法與加法溢出問(wèn)題。

信號處理

所有變量存儲完畢后，進(jìn)入處理流程。圖3給出了算法流程。

首先，利用線(xiàn)性小信號模型（與電子設備IV曲線(xiàn)中所用的類(lèi)似）求出指數比爾–朗伯定律近似值，進(jìn)而計算組織厚度，如公式（1）所示。滲到皮膚中的光線(xiàn)成指數級衰減，而耳垂皮膚厚度也有微小變化，一般在2mm至4mm左右。我們用線(xiàn)性公式來(lái)體現這一模型，其中‘y’是光滲透深度，‘x’是光學(xué)功率，‘A’、‘b’、‘C’、‘D’和‘E’為吸收常數。

圖3.非侵入式血氧儀算法流程

同樣，任何可抑制血液向耳垂流動(dòng)的身體狀況都會(huì )導致讀數錯誤。血液中的氧含量通過(guò)脈搏血氧定量法計算，如公式（2）所示，而血液測量則簡(jiǎn)單地通過(guò)吸收引起的谷底瞬間電壓縮減（trough voltage spike reduction）來(lái)實(shí)現。使用截止頻率為5Hz的高通濾波器將兩個(gè)變量的交流成分從原始信號中過(guò)濾掉，直流分量則通過(guò)低通濾波器來(lái)計算。公式（2）中的未擴展O2水平從0擴展至100，用以確定氧飽和度百分比。

最后，計算葡萄糖水平。近紅外區域有3種不同波長(cháng)，每個(gè)波長(cháng)包含20個(gè)樣本，因此得到一個(gè)3x20矩陣。根據公式（1），針對不同波長(cháng)應用單個(gè)寄存器一階濾波器能減少噪聲，并可將三種波長(cháng)調整為相同水平，以便實(shí)行相同處理。用C代碼構建PSoC有限脈沖響應（FIR）濾波器。對經(jīng)過(guò)濾波的樣本進(jìn)行插值計算，以利用線(xiàn)性回歸法形成線(xiàn)性最優(yōu)擬合線(xiàn)。該線(xiàn)的中心值代表有偏差的葡萄糖值。隨后映射到55至355mg/dL的范圍內。隨后對結果實(shí)行針對組織厚度和氧含量的線(xiàn)性補償。組織厚度增大1mm需要將葡萄糖水平增大10倍。此信號處理需要幾毫秒的計算時(shí)間，以確保高精確度。

血糖水平：

低血糖=0-70mg/dL

正常血糖=70-135mg/dL

高血糖=135-450mg/dL

血液氧含量：

低氧飽和度=0-90%

正常氧飽和度=90-99%

一氧化碳中毒=100%

在該配置中使用近紅外光譜的最低檢測極限為55mg/dL。低于該值則無(wú)法精確測量葡萄糖值。通過(guò)增大LED的功率輸出可加以改善。最高限值設為355，但高于該值也很容易測量。

顯示

最后的葡萄糖值可以用簡(jiǎn)單的LCD顯示，但本設計中也可用安卓手機通過(guò)藍牙連接顯示，即把PSoC的通用異步收發(fā)機（UART）連接到藍牙設備。在PSoC和移動(dòng)設備內實(shí)現簡(jiǎn)單的通信協(xié)議。當用戶(hù)想要獲得葡萄糖值時(shí)，安卓平臺會(huì )向PSoC發(fā)送一個(gè)‘get’指令。PSoC等待葡萄糖計算，隨后返回葡萄糖值和確認信息。安卓設備在收到后顯示葡萄糖值。整個(gè)過(guò)程大約耗時(shí)2秒。

圖4：安卓設備截圖

圖5：完整方案

結果

為了確定上述設備的精確度，需要將讀數與市場(chǎng)中現有的手提式家用侵入式血糖儀的結果進(jìn)行對比。Clarkson誤差網(wǎng)格[1]是用于確定血糖監測儀精確度的標準方法。Y軸代表非侵入設備的讀數，x軸代表已有的浸入式設備對相同患者在相同時(shí)間內的記錄值。針對80位患者獲得了超過(guò)100個(gè)測試點(diǎn)。誤差網(wǎng)格如圖4所示。75%左右的數據點(diǎn)都位于區域A，剩余點(diǎn)則處于區域B，其他區域沒(méi)有數據點(diǎn)。非侵入式血糖儀和參考血糖儀測量值之間的關(guān)聯(lián)系數等于0.85，體現出了非常好的關(guān)聯(lián)效果。這里的精確性高于文獻中大多數非侵入式血糖儀（盡管本次研究所用樣本尺寸可能不夠大并需要進(jìn)一步測試和校準）。高性能的實(shí)現在一定程度上要歸功于PSoC-5lp的高集成度模擬與數字功能以及低本底噪聲和高分辨率模數轉換功能。通過(guò)增大LED功率，使用敏感度更高的光電二極管，以及增加環(huán)境溫度和人體溫度等參數，還可以進(jìn)一步提高精確性。

圖6.基于PSoC的非侵入式血糖儀的Clarkson誤差網(wǎng)格

結論

本文介紹了一種非侵入式血糖儀，無(wú)需血液樣本，在短短幾秒內即可實(shí)現無(wú)痛血糖測量。該設備經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單調整后可以進(jìn)行持續的血糖監測和血液含氧量測試，并記錄歷史測量值。此外，還可以將設備的算法進(jìn)行修改，以便使用相同設備和傳感器提供心率測試等其他功能。

警示

本文介紹的設備僅作為概念驗證，用以展示近紅外光透視比與血糖之間的關(guān)聯(lián)。任何未經(jīng)FDA審核的試驗設備只能用于學(xué)術(shù)或學(xué)習目的，不能用于做任何醫療決策，包括但不限于醫藥管理。

參考資料

[1] 2004年麻省理工大學(xué)V. A. Saptari發(fā)表的博士論文《用于近紅外葡萄糖測量的光譜系統》；[2] Thorlabs公司網(wǎng)站資料：www.thorlabs.com [3]Marktech光電學(xué)，www.marktechopto.com [4]摘自A. Tura、A. Maran和G. Pacini共同編著(zhù)的《非侵入式葡萄糖監測：定量指標評估技術(shù)與設備》以及Elsevier J. 2007年編著(zhù)的《糖尿病研究與臨床實(shí)踐》第77卷第6號16到40頁(yè)