雙聚類(lèi)的研究與進(jìn)展

近年來(lái)隨著(zhù)基因芯片和DNA微陣列等高通量檢測技術(shù)的發(fā)展，產(chǎn)生了眾多的基因表達數據。對這些數據進(jìn)行有效的分析已經(jīng)成為后基因組時(shí)代的研究重點(diǎn)。一般的聚類(lèi)是根據數據的全部屬性將數據聚類(lèi)，這種聚類(lèi)方式稱(chēng)為傳統聚類(lèi)。傳統聚類(lèi)只能尋找全局信息，無(wú)法找到局部信息，而大量的生物學(xué)信息就隱藏在這些局部信息中。為了更好地在數據矩陣中搜索局部信息，人們提出雙聚類(lèi)概念，目前這種聚類(lèi)方法得到了越來(lái)越廣泛的應用。

本文對雙聚類(lèi)提出以來(lái)的研究成果進(jìn)行綜述。從基本思想、性能和雙聚類(lèi)結果評價(jià)等角度總結重要的雙聚類(lèi)算法類(lèi)型。

1 雙聚類(lèi)概念

自從基因芯片技術(shù)產(chǎn)生以來(lái)，大量的生物數據需要分析，這些數據大多規格化后以矩陣形式表示和存儲?；蛐酒瑪祿须[藏了大量有用的局部模式，為尋找這些信息，CHENG and CHURCH于2000年提出了雙聚類(lèi)(bicluster)概念[1]，并給出了雙聚類(lèi)的定義：

定義1：設X為基因集，Y為對應的表達條件集。aij為基因表達數據矩陣A中的元素。設I、J分別為X、Y的子集，則(I，J)對指定的子矩陣AIJ具有以下平均平方殘基：

雙聚類(lèi)的目的就是在基因表達數據矩陣中尋找滿(mǎn)足條件的子矩陣，使得子矩陣中基因集在對應的條件集上表達波動(dòng)一致，反之亦然。不同的雙聚類(lèi)算法采用不同的方式度量結果質(zhì)量，所能找到的雙聚類(lèi)類(lèi)型是有很大差別的。目前較廣泛的模型有四種：矩陣等值模型、矩陣加法模型、矩陣乘法模型和信息共演變模型。圖1顯示了這幾種模型。

2 雙聚類(lèi)算法分類(lèi)

2.1 基于傳統聚類(lèi)的雙聚類(lèi)

這是一類(lèi)最基本的雙聚類(lèi)方法，以傳統聚類(lèi)為雙聚類(lèi)的基礎，基本思想是通過(guò)傳統聚類(lèi)分別對矩陣的行和列進(jìn)行聚類(lèi)，然后合并聚類(lèi)結果。具有代表性的是GETZ G等人[2]提出的耦合雙向聚類(lèi)(Coupled two-way clustering)算法。算法開(kāi)始于初始矩陣，創(chuàng )建兩個(gè)集合，一個(gè)只包含所有行，另一個(gè)只包含所有列。對這兩個(gè)集合分別運用分層聚類(lèi)，以產(chǎn)生穩定的行和列的聚類(lèi)，迭代上述聚類(lèi)過(guò)程來(lái)尋找符合條件的穩定子集，將每次產(chǎn)生的穩定基因子集和條件子集分別加在各自的集合中，如此直到?jīng)]有新的穩定的雙聚類(lèi)出現?；趥鹘y聚類(lèi)的算法還有很多，如QU[3]等人采用模糊c均值來(lái)尋找相似子矩陣模型，通過(guò)分別對行和列應用傳統聚類(lèi)得到中間結果，然后合并這些中間結果得到最終雙聚類(lèi)。這類(lèi)算法實(shí)現上較為容易，可以根據不同的需求選擇不同的傳統聚類(lèi)算法，算法更加靈活。但這類(lèi)算法無(wú)法完全脫離聚類(lèi)的全局性，不能很好地尋找局部模式。為克服基于傳統聚類(lèi)算法的缺陷，應該盡量避免傳統聚類(lèi)的全局聚類(lèi)的思想。如BHATTA A等[4]提出的BCCA算法就很好地避免了全局聚類(lèi)，算法基于傳統聚類(lèi)的一種距離度量方式，即pearson相關(guān)系數，通過(guò)計算刪除一些使person相關(guān)系數明顯增加的行列，從而得到雙聚類(lèi)。但BCCA算法不能尋找波動(dòng)一致而pearson距離較遠的雙聚類(lèi)。

2.2 貪心迭代搜索

為擺脫傳統聚類(lèi)的局限性和更好地提高效率，很多算法采用了貪心迭代搜索方法尋找雙聚類(lèi)。CHENG and CHURCH首次使用這種方法尋找雙聚類(lèi)，提出了著(zhù)名的CC（CHENG and CHURCH）算法[1]。CC算法通過(guò)逐步刪除可以使子矩陣的平均平方殘基降低的行和列，得到一個(gè)最初的雙聚類(lèi)，然后逐步添加不會(huì )使子矩陣平均平方殘基增加的行和列，得到一個(gè)較滿(mǎn)意的雙聚類(lèi)。為找到更多雙聚類(lèi)，算法使用隨機數覆蓋已經(jīng)找到的雙聚類(lèi)，再進(jìn)行刪除和添加過(guò)程從而得到指定個(gè)數的雙聚類(lèi)結果。算法能夠較快地得到用戶(hù)指定數目的雙聚類(lèi)，但缺陷很明顯，隨機數替換會(huì )改變原始數據，造成結果的不精確，也無(wú)法找到重疊的雙聚類(lèi)，而且容易陷入局部最優(yōu)。YANG[5]等人對CC算法進(jìn)行了改進(jìn)，提出了FLOC算法。該算法首先生成一定數量的種子，然后通過(guò)計算添加或刪除某一行或列，每一步盡量使得雙聚類(lèi)的中間結果增益改變最大。FLOC算法雖然可以找到可重疊的雙聚類(lèi)，但雙聚類(lèi)結果的好壞與運行時(shí)間都很大程度地依賴(lài)于初始聚類(lèi)，而這些初始聚類(lèi)往往都是隨機產(chǎn)生的。雙聚類(lèi)的貪心策略效率較高，但聚類(lèi)結果容易陷入局部最優(yōu)。為克服貪心策略陷入局部最優(yōu)的缺陷，一些算法首先采用貪心策略尋找雙聚類(lèi)，然后對找到的雙聚類(lèi)再應用智能優(yōu)化算法以得到較理想的結果。如STEFAN等人[6]對CC算法進(jìn)行了改進(jìn)，即在添加刪除過(guò)程中好的行列有較大保留概率，反之較小，迭代得到的結果作為種子，應用進(jìn)化算法優(yōu)化產(chǎn)生較理想的雙聚類(lèi)。

2.3 雙聚類(lèi)窮舉策略

嚴格地說(shuō),采用窮舉方式尋找雙聚類(lèi)是不現實(shí)的。原數據矩陣的子矩陣數量通常都異常龐大，所以采用窮舉策略尋找雙聚類(lèi)算法，多數為窮舉小的子矩陣然后合并這些子矩陣的過(guò)程。WANG[7]等人提出的δ-Pcluster算法先找到所有基因對和條件對中滿(mǎn)足一定條件的雙聚類(lèi)，然后根據條件對的聚類(lèi)結果對基因對的聚類(lèi)結果進(jìn)行剪枝，以基因對條件上的聚類(lèi)結果剪枝，得到較少的小雙聚類(lèi)構建前綴樹(shù)，通過(guò)后序遍歷尋找雙聚類(lèi)。δ-Pcluster算法只為加法模型定義了收斂函數，所以只能限制在加法模型的雙聚類(lèi)上。LIU[8]等人改進(jìn)了δ-Pcluster算法，采用多個(gè)閾值對應多種雙聚類(lèi)模式，可以通過(guò)定義多種分組函數，構建了一個(gè)OPC樹(shù)將雙聚類(lèi)的子結果添加入OPC樹(shù)，通過(guò)一次深度優(yōu)先遍歷即可尋找到不同雙聚類(lèi)模式。SAMBA算法[9]是另一個(gè)比較重要的基于窮舉的雙聚類(lèi)算法，該算法使用統計模型將雙聚類(lèi)問(wèn)題轉化為一個(gè)完全平衡二分圖搜索問(wèn)題，再尋找基因表達譜模式，即尋找具有波動(dòng)一致性的子矩陣問(wèn)題轉化為在二分圖中找稠密子圖問(wèn)題。然而，這一算法的重要意義在于：對于基因表達譜進(jìn)行雙聚類(lèi)分析，實(shí)質(zhì)上是一個(gè)NP-hard問(wèn)題。所以，使用窮舉策略的雙聚類(lèi)算法雖然能夠找到較優(yōu)的雙聚類(lèi)，但算法的時(shí)間復雜度會(huì )隨矩陣規模的增大而呈指數增長(cháng)。因此必須限制雙聚類(lèi)矩陣的大小，同時(shí)利用算法技巧優(yōu)化窮舉過(guò)程，才能保證算法的效率。

2.4 數學(xué)模型方法

利用數學(xué)中較成熟的理論或通過(guò)建立模型尋找雙聚類(lèi)，一直是研究的熱點(diǎn)，也是近年來(lái)雙聚類(lèi)發(fā)展中的一個(gè)趨勢。由于雙聚類(lèi)問(wèn)題的特殊性，即在矩陣中尋找有規律的子矩陣，所以可以較容易地轉換成數學(xué)模型問(wèn)題。這類(lèi)算法中較重要的有LAURA[10]提出的格子模型（Gibbs sampling），它將整個(gè)數據集建模為基于聚類(lèi)表達模式的疊加。也就是說(shuō)，假如一個(gè)突出值屬于多個(gè)簇，則它等價(jià)于這些簇的所有背景值、行影響、列影響的疊加。格子模型更適合確定那些重疊簇，但是這個(gè)模型所使用的貪心算法的固有性質(zhì)卻阻礙了這一目標的實(shí)現。假設某一值是由多個(gè)簇疊加產(chǎn)生的，當確定第一個(gè)簇時(shí)，實(shí)際上這個(gè)值受到了所有疊加簇的影響，這意味著(zhù)這個(gè)值將極大地偏離第一個(gè)簇的模型。這將導致它被排除到簇外，而實(shí)際上它本來(lái)是應該在這個(gè)簇內的。GU等[11]在Gibbs sampling的基礎上提出了貝葉斯雙聚類(lèi)模型(BBC)，這種是完全基于模型的一種方法，所以不需要任何閾值參數就能尋找到重疊的雙聚類(lèi)。Kluger[12]等提出的Spectral Biclustering應用線(xiàn)性代數技術(shù)尋找數據中的雙聚類(lèi)結構，將在一個(gè)條件集上波動(dòng)一致的基因集看做一種隱藏的棋盤(pán)模式，使用特征向量計算尋找這種模式。這類(lèi)算法的共同之處在于將雙聚類(lèi)問(wèn)題轉化成數學(xué)或其他模型，應用各種方法尋找這些模型。數學(xué)模型方法尋找雙聚類(lèi)的缺陷也很明顯，就是一種數學(xué)模型只對應一種或少數的雙聚類(lèi)類(lèi)型。表1是對以上四種類(lèi)型優(yōu)缺點(diǎn)的總結。

2.5 其他雙聚類(lèi)方法

另外的一些較重要方法還有采用分治策略尋找雙聚類(lèi)。其思想是，先將矩陣劃分成若干子矩陣，然后對子矩陣進(jìn)行雙聚類(lèi)，最后合并小的聚類(lèi)而得到最終結果。這類(lèi)算法的優(yōu)點(diǎn)是執行速度較快，但是缺點(diǎn)是算法可能錯過(guò)一些好的雙聚類(lèi)，因為在發(fā)現它們之前，這些雙聚類(lèi)可能己經(jīng)被分割。模仿生物現象或自然的進(jìn)化算法越來(lái)越普遍，這些方法在數據挖掘和雙聚類(lèi)中有著(zhù)廣泛的應用。如DIVINA等[13]將多目標進(jìn)化算法應用于雙聚類(lèi)，同時(shí)優(yōu)化多個(gè)目標，來(lái)發(fā)現全局最優(yōu)解。BRYAN等[14]應用模擬退火模型尋找雙聚類(lèi)，都得到了較好的效果。

3 雙聚類(lèi)結果度量

目前雙聚類(lèi)實(shí)驗公認的兩個(gè)數據集分別是：啤酒酵母細胞周期表達值[15]和人類(lèi)B細胞表達值[16]。雙聚類(lèi)結果質(zhì)量評價(jià)標準有可視化和非可視化標準。雙聚類(lèi)的可視化主要有通過(guò)明暗度觀(guān)察矩陣結構的熱圖、通過(guò)點(diǎn)線(xiàn)連接觀(guān)察波動(dòng)性的坐標圖、通過(guò)基因節點(diǎn)的帶有方向性的連接的表達譜圖。BARKOW等人[17]開(kāi)發(fā)了一個(gè)著(zhù)名的雙聚類(lèi)算法平臺，使用其中的熱度圖可以較直觀(guān)地看到數據矩陣的規模，通過(guò)明暗度大致了解基因表達的強度。其中也實(shí)現了坐標圖，這是目前廣泛使用的雙聚類(lèi)可視化方式，可直觀(guān)地看到基因曲線(xiàn)波動(dòng)的一致性。

非可視化標準往往結合可視化共同度量雙聚類(lèi)算法或雙聚類(lèi)結果的好壞。不同的雙聚類(lèi)策略在時(shí)間花費上相差很大，又由于雙聚類(lèi)是NP-hard問(wèn)題，所以運行時(shí)間是度量雙聚類(lèi)算法好壞的一個(gè)重要因素。至于雙聚類(lèi)個(gè)體的質(zhì)量，往往會(huì )看它是否接近四種基本模型。平均平方殘基H是度量結果是否接近模型的較好方式，也是現階段通常采用的度量手段。雙聚類(lèi)的大小S即包含元素個(gè)數也是判斷雙聚類(lèi)質(zhì)量的標準，所以有了許多H的演變形式，例如H/S的形式可有效度量結果，其值越小聚類(lèi)結果越好。在整個(gè)矩陣上找到多個(gè)雙聚類(lèi)，所以覆蓋矩陣元素的全面性和雙聚類(lèi)結果的重疊性也是重要的質(zhì)量評價(jià)標準。能否找到可重疊的雙聚類(lèi)是設計雙聚類(lèi)算法要考慮的，而結果是否能有效地覆蓋矩陣中所有元素也是重要的。另外還有其他的雙聚類(lèi)度量方式，例如在同一雙聚類(lèi)結果上發(fā)現了更多屬于這個(gè)雙聚類(lèi)的基因，而這些基因沒(méi)有被其他方法發(fā)現。

雙聚類(lèi)是個(gè)較為年輕的研究領(lǐng)域，近十幾年的研究提出了很多有效算法，應用這些算法分析生物芯片數據的過(guò)程中也發(fā)現了許多有意義的生物學(xué)結果。如今雙聚類(lèi)領(lǐng)域雖然主要應用于基因表達數據，但隨著(zhù)研究的發(fā)展也將會(huì )應用于電子商務(wù)等多種領(lǐng)域。由于雙聚類(lèi)問(wèn)題本身的復雜性，今后依然是個(gè)有挑戰性的研究課題。

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