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博客專(zhuān)欄

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中國科學(xué)家開(kāi)發(fā)治療癌癥的pH超敏納米去垢劑,讓溶瘤納米材料在0.1范圍內實(shí)現pH值精確調控

發(fā)布人:深科技 時(shí)間:2022-04-16 來(lái)源:工程師 發(fā)布文章

腫瘤細胞的異質(zhì)性和耐****問(wèn)題,是患者康復路上的“攔路虎”。而具有裂解細胞膜活性的材料,一旦和腫瘤細胞接觸,即可開(kāi)啟“死亡之吻”克服這兩個(gè)問(wèn)題。

 

近日,華南理工大學(xué)生物醫學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院王均教授、熊夢(mèng)華教授團隊,和中山大學(xué)孫逸仙紀念醫院鮑燕副研究員及中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)肖石燕副教授合作,發(fā)展出一種可將微小 pH 變化信號、轉化為強膜裂解活性信號的納米去垢劑,可實(shí)現其活性在 0.1 范圍內 pH 值的精確控制,解決了傳統溶瘤材料對正常組織細胞毒性強、僅能通過(guò)瘤內注射方式給****的問(wèn)題。


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(來(lái)源:Nature Nanotechnology

 

研究人員表示,細胞質(zhì)膜是細胞維持正常生理功能必不可少的組成成分。具有細胞膜裂解活性材料,可通過(guò)裂解細胞膜來(lái)誘導細胞死亡,這種作用方式不僅可以繞過(guò)胞內信號通路,還可以“無(wú)視”耐****譜和代謝異質(zhì)性,為耐****病原體感染和癌癥的治療開(kāi)辟前景化策略。


比如 LL-37、LTX-315 等具有裂解細胞膜活性的多肽,已在臨床上通過(guò)瘤內注射方式治療黑色素瘤等腫瘤,一些陽(yáng)離子抗菌肽也在臨床上應用于細菌、真菌等感染性疾病的治療。

 

這類(lèi)材料通常具有陽(yáng)離子和疏水區域的兩親性結構。其中,陽(yáng)離子基團可對負電性細胞膜產(chǎn)生強烈的靜電吸引作用,然后將疏水性區域插入磷脂雙分子層,產(chǎn)生類(lèi)似去垢劑的膜裂解作用。


然而,這類(lèi)材料的兩親性結構也是其對正常組織/細胞具有高毒性的主要原因,其應用的關(guān)鍵是實(shí)現對靶細胞的高選擇性,同時(shí)最小化其對正常組織細胞的毒性。

 

研究人員通過(guò)利用致病性微生物和哺乳動(dòng)物細胞之間細胞膜結構和組成的巨大差異,以及感染后的微環(huán)境與正常組織的顯著(zhù)不同,通過(guò)調控兩親性平衡(如陽(yáng)離子性 (凈電荷)、疏水性、兩親性和結構傾向)或設計感染微環(huán)境響應性的材料,實(shí)現了對病原菌的選擇性殺傷。

 

但是,腫瘤細胞是正常組織細胞在癌變過(guò)程中轉變過(guò)來(lái)的,其細胞膜結構組成和理化性質(zhì)差異并不大;腫瘤組織和正常組織相比雖然有特殊的微環(huán)境,但和感染微環(huán)境相比,其差異仍較小。


因此,如何利用腫瘤組織和正常組織微小差異,實(shí)現材料膜裂解活性的高精確調控,是解決該類(lèi)材料在腫瘤治療中的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸。


基于上述研究背景,該團隊開(kāi)發(fā)一類(lèi)“質(zhì)子晶體管”納米去垢劑(pTNTs:“Proton transistor”Nanodetergents)。這類(lèi)材料的突出優(yōu)勢是對 pH 變化非常敏感,可以將微小的 pH 擾動(dòng)信號放大為膜裂解活性“開(kāi)/關(guān)”轉換信號。

 

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圖 | 從左到右依次為劉明冬博士、王均教授、王曉川博士、熊夢(mèng)華教授(來(lái)源:該團隊)

 

pTNTs 在正常組織(pH~7.4)下保持低細胞毒性,在腫瘤組織(pH~7.0-6.5)顯示強細胞膜裂解活性。pTNT 的設計實(shí)現了在 0.1 的 pH 變化下膜裂解活性材料功能的精準控制,為腫瘤乃至耐****腫瘤的治療提供了新策略和新思路。

 

3 月 24 日,相關(guān)論文以《一種用于選擇性癌癥治療的晶體管狀 pH 敏感納米去垢劑》(A transistor-like pH-sensitive nanodetergent for selective cancer therapy)為題,發(fā)表在 Nature Nanotechnology 上。王均、熊夢(mèng)華、鮑燕和肖石燕擔任共同通訊作者。

 

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圖 | 相關(guān)論文(來(lái)源:Nature Nanotechnology


該團隊表示:“有一個(gè)審稿人是這么評價(jià)的:這項工作是開(kāi)創(chuàng )性的,因為尚未有研究去嘗試通過(guò)微調聚合物結構來(lái)開(kāi)啟或關(guān)閉膜裂解行為。在很長(cháng)一段時(shí)間以來(lái),人們都知道聚陽(yáng)離子具有很高的細胞毒性,這篇文章的意義在于,其聚合物對癌細胞和小鼠腫瘤具有明顯的高毒性,而正常組織卻能很好地耐受。

 

據介紹,該團隊長(cháng)期從事腫瘤酸性微環(huán)境激活型納米****物及載體材料的設計與研究,此前曾率先提出基于 2,3-二甲基馬來(lái)酰胺鍵的腫瘤酸性微環(huán)境活化的納米載體構建技術(shù),發(fā)展了“電荷反轉”、“尺寸可變”、“PEG 脫殼”等腫瘤酸性微環(huán)境活化的納米材料,實(shí)現納米****物在體內各遞送環(huán)節的高效協(xié)同,在 PNAS、Angew. Chem. Int. Ed.、JACS 等高水平雜志發(fā)表系列研究工作,也獲得廣東省自然科學(xué)一等獎。


其中,熊夢(mèng)華教授在選擇性裂解細菌細胞膜的抗菌材料研究上也有多年研究基礎,相關(guān)研究論文已經(jīng)發(fā)表。但是,膜裂解活性材料在抗腫瘤方面研究難以實(shí)現高選擇性。因此,該團隊思考是否利用腫瘤組織微酸環(huán)境,發(fā)展腫瘤酸性微環(huán)境激活型溶瘤材料。

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(來(lái)源:Nature Nanotechnology

 

這樣的努力使得他們得以在實(shí)驗中發(fā)現側基含可質(zhì)子化乙基哌啶的聚乙二醇-聚甲基丙烯酸甲酯(PC6)在 pH7.4 和 6.8 下具有顯著(zhù)的細胞毒性差異,其在 pH6.8 下可以快速誘使腫瘤細胞發(fā)生類(lèi)似去垢劑殺傷的死亡方式。

 

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(來(lái)源:Nature Nanotechnology

 

這一現象引起了研究人員的關(guān)注。根據前期在膜裂解活性材料研究工作的經(jīng)驗,這類(lèi)材料起作用主要依賴(lài)于陽(yáng)離子和疏水鏈段形成的正電兩親性結構,而叔胺隨著(zhù) pH 的下降可從疏水電中性的非質(zhì)子化狀態(tài)轉變?yōu)檎娦缘馁|(zhì)子化狀態(tài),因此該團隊初步判斷這類(lèi)材料具有 pH 敏感的膜裂解活性,關(guān)鍵問(wèn)題是如何使其在正常組織 pH 下保持低細胞毒性,選擇性在腫瘤微酸環(huán)境下激活強膜裂解活性。

 

接著(zhù),他們考慮在 PC6 的基礎上,共聚不同種類(lèi)與比例的疏水單體。研究人員推測,通過(guò)疏水基團的摻入,可以有效調控材料在不同 pH 下質(zhì)子化情況,從而控制材料在不同 pH 下正電兩親性結構及其細胞毒性。


(來(lái)源:Nature Nanotechnology


正如該團隊預想的,這些材料的質(zhì)子化程度可以很好地通過(guò)疏水基團的種類(lèi)和比例進(jìn)行調控,且其質(zhì)子化程度會(huì )在某一個(gè)狹小的區段發(fā)生劇烈的變化。這個(gè)現象使他們懷疑這些材料的細胞殺傷活性也會(huì )有這樣的一個(gè)劇烈轉變過(guò)程,從而解決正常組織和腫瘤組織微小 pH 差異下膜裂解活性的精確控制。

 

于是,他們通過(guò)高內涵儀器監測了不同 pH 條件下材料對細胞的殺傷情況,發(fā)現絕不多數材料都可以在 0.1pH 范圍內實(shí)現殺傷活性的突變(pHt,即在 0.1pH 范圍內實(shí)現殺傷活性的開(kāi)/關(guān)),且 pHt 與 pKa 會(huì )隨著(zhù)基團的疏水性與比例呈線(xiàn)性變化。


(來(lái)源:Nature Nanotechnology

 

然后,該團隊系統研究了 pTNTs 材料庫在 pH7.4 和 6.8 下的細胞毒性,篩選得到最佳性能的材料 P(C6-Bn20)(側基為芐基,比例 20%);在體內外研究了 P(C6-Bn20) pH 依賴(lài)性的結構與功能變化,并和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)肖石燕教授探討芳香環(huán)在其中的作用。

 

在應用上,鑒于此次材料獨特的殺傷機制,細胞膜裂解活性材料具有廣譜的抗腫瘤活性且不易產(chǎn)生耐****的特性。研究人員相信這類(lèi)材料將來(lái)會(huì )有很好的應用價(jià)值,包括抗腫瘤、抗菌、抗病毒等。


(來(lái)源:Nature Nanotechnology

 

目前,材料主鏈含有不可降解的聚甲基丙烯酸酯,這在未來(lái)臨床轉化中會(huì )是一個(gè)不可忽視的障礙;所以該團隊目前在研究把骨架材料替換成可降解成分的可行性。另外,該團隊也在探究這類(lèi)材料的生物學(xué)效應及其在增強腫瘤免疫治療等方面的應用。

 

-End-

 

參考:

1、Liu, M., Huang, L., Zhang, W. et al. A transistor-like pH-sensitive nanodetergent for selective cancer therapy. Nat. Nanotechnol. (2022). https://doi.org/10.1038/s41565-022-01085-5


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