工程菌：活體療法中的新「黑馬」，或將有力撬動(dòng)炎癥性疾病及腫瘤免疫治療等領(lǐng)域的千億美元市場(chǎng) | 生輝分析
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“人體并不是一座自給自足的世外小島，它更像一個(gè)復雜的生態(tài)系統，一個(gè)龐大的社會(huì )，里邊寄居著(zhù)數以萬(wàn)億計的細菌和其他微生物?！?/span>
中國科學(xué)院微生物研究所的專(zhuān)家表示，在一定程度上，細菌才是人體的 “主宰者”。
這些共生細菌 “軍團” 所編碼的基因高達 1000 萬(wàn)種，數量達人體自身基因數量 150 倍，廣泛寄生于口腔、呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道、皮膚等部位，構成規模龐大且結構復雜的微生物群落，以精微又復雜的方式影響著(zhù)人體的消化、免疫等水平。這些細菌當中，既有維持人體健康運轉所必須的有益菌，也有具有致病性與傳染性的有害菌。那么，是否可以駕馭這些無(wú)處不在的細菌，讓其為人所用呢？
科學(xué)家利用基因工程的方法，通過(guò)對大腸桿菌、長(cháng)雙歧桿菌、乳酸乳球菌等細菌進(jìn)行有目的的增加、刪減或改變遺傳物質(zhì)，讓外源基因得到高效表達的菌類(lèi)細胞株系，獲得了 “工程菌” 或者 “工程細胞株”，這些定制化工程菌被廣泛應用于醫****、食品、能源、化工和農業(yè)等領(lǐng)域，并憑借其更優(yōu)異的性能幫助這些傳統行業(yè)打破了諸多瓶頸。
在生物醫****領(lǐng)域，工程菌應用起點(diǎn)最早可追溯至 19 世紀中葉，美國醫生 William B. Coley 就發(fā)現化膿性鏈球菌讓患者體內的腫瘤發(fā)生消退，基于這一發(fā)現，他很快研制出了用于治療腫瘤的細菌制劑 “科利毒素”。自此，正式開(kāi)啟了學(xué)界對各種 “細菌療法” 的研究熱情，并試圖不斷拓展細菌治療疾病的邊界。但很長(cháng)時(shí)間以來(lái)，由于操作細菌的技術(shù)手段有限，這些改造后的菌株的治病能力一直停留在較低的水平。
直到近年來(lái)，被稱(chēng)為 “第三次生物技術(shù)革命” 的合成生物學(xué)的迅速崛起，為醫****領(lǐng)域的工程菌帶來(lái)了全新的發(fā)展契機和生命力。
合成生物學(xué)從設計到構建、調試再到優(yōu)化遵循工程學(xué)的循環(huán)模式，具備高度的模塊化及標準化特征，以 “自上而下” 的全新理念，實(shí)現了對生物技術(shù)的全面革新。這意味著(zhù)，科研人員可以利用這種技術(shù)更加便捷高效地改造各種細菌，讓其失去傳染致病性，同時(shí)導入目的基因，然后操控細菌抵達指定的目標位置后，感染靶細胞，釋放治療基因，從而實(shí)現炎癥性疾病、免疫性疾病、代謝紊亂、腫瘤、帕金森癥和酒精性脂肪肝等疾病的精準診斷與治療。
這種經(jīng)過(guò)合成生物學(xué)全新賦能的工程菌療法還將能夠在很大程度上克服傳統****物治療、化療的三大明顯缺陷：一是無(wú)腫瘤靶向性，即大量系統性給****后，腫瘤內部的****物濃度依然保持較低水平，不但療效不顯著(zhù)，且存在成本高、副作用大等缺陷；二是隨著(zhù)時(shí)間累積，****物的代謝速度加快，****物濃度迅速下降；三是實(shí)體瘤內部的低氧微環(huán)境，會(huì )引起腫瘤干細胞對于各種療法的抗性增加。
醫****領(lǐng)域工程菌的可觀(guān)的應用前景吸引了產(chǎn)學(xué)研各界力量競相入局。近兩年來(lái)，國內外科研團隊及領(lǐng)軍企業(yè)相繼在該領(lǐng)域取得了很多突破性進(jìn)展，部分代表性成果如下：
天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王漢杰教授，將納米生物學(xué)、合成生物學(xué)、光遺傳學(xué)三種技術(shù)交叉融合到一起，致力于設計光敏感工程菌，以提高定植效率，同時(shí)應用于腸道炎癥、靶向腫瘤的預防與治療等。
2021 年 9 月，他帶領(lǐng)團隊在 Cell Reports 上發(fā)表論文，他們結合基因工程和光遺傳學(xué)的方法，為工程菌（E.coli Nissle 1917）的可控有效定植提供了新的解決方案。具體來(lái)說(shuō)，團隊采用凝膠微球包裹的稀土上轉換材料，將近紅外光在體內轉換為藍光，然后激活體內重組光響應細菌并分泌粘附蛋白，從而實(shí)現了工程菌的精確定植，該試驗成功減輕了患有結腸炎小鼠的病癥。這一研究成果將有效助力對腸道功能紊亂、腦 - 腸軸預防、延緩神經(jīng)疾病等其他器官疾病的治療效果。
2021 年 10 月，瑞士貝林佐納腫瘤研究所一研究團隊采用合成生物學(xué)技術(shù)和工程微生物療法，開(kāi)發(fā)了一種工程益生菌大腸桿菌 Nissle 1917 菌株，這種非致病性大腸桿菌可在腫瘤中生存和生長(cháng)，同時(shí)可有效引導氨用于精氨酸的合成，從而在局部產(chǎn)生高濃度的精氨酸，進(jìn)一步能夠幫助調節腫瘤微環(huán)境代謝，提高免疫治療效果。
與之類(lèi)似的是，2021 年 10 月，瑞士提挈諾大學(xué)生物醫學(xué)研究所的 Roger Geiger 研究團隊在 Nature 上發(fā)表論文，他們利用合成生物學(xué)的方法開(kāi)發(fā)出一種工程菌株，其能夠在腫瘤中有效定植，同時(shí)能夠持續將腫瘤的代謝廢物氨轉化為 L-arginine，成功提升了腫瘤微環(huán)境中的 L-arginine 水平，增強 PD-L1 抗體的免疫治療效果。但何種腫瘤類(lèi)型會(huì )對該工程菌株產(chǎn)生良好響應性還有待深入研究。
2021 年 9 月，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳國強課題組發(fā)表論文，通過(guò)在 EcN 中過(guò)表達 3HB 的方式，獲得了一株重組菌 EcNL4，其可以在腸道定植，以食物為原料合成****物，****物直接在原位緩釋?zhuān)档土?***物的脫靶作用，使****物遞送更加有效，其****效遠比 EcN 和 3HB 單獨作用時(shí)更強，在治療腸炎時(shí)展現了 “1+1＞2” 的效果。
具體而言，與現有微生物****物相比，這種利用合成生物學(xué)方法設計的微生物****物可通過(guò)選擇高定植性的底盤(pán)菌株，提高自身魯棒性，過(guò)表達表面黏附物質(zhì)，參與腸道關(guān)鍵生命活動(dòng)等方式成為優(yōu)勢菌群。
5年內融資近2億美元，中美融資頻次相當
在學(xué)界積極推進(jìn)工程菌相關(guān)研究的同時(shí)，國內外的合成生物學(xué)公司也開(kāi)始在這一領(lǐng)域進(jìn)行全面布局，一方面加快新****研發(fā)速度，開(kāi)展臨床實(shí)驗（如下圖所示），另一方面不斷吸納資金，擴大融資規模。
根據 CB Insights 數據，2016 年至 2021 年 11 月下旬，全球醫****工程菌行業(yè)的融資總額近 1.8 億美元，融資事件近 10 次。自 2016 年開(kāi)始，每年針對工程菌行業(yè)的投資活動(dòng)超過(guò) 90% 都集中于 C 輪及以?xún)鹊耐顿Y，2021 年發(fā)生的投資均為種子輪或天使輪，這意味著(zhù)業(yè)內對工程菌的關(guān)注度與認知度在不斷提升，資本開(kāi)始對擁有新技術(shù)的初創(chuàng )公司不斷加碼。
在過(guò)去 5 年中，醫****工程菌領(lǐng)域的投融資事件主要集中在中國、美國和丹麥。其中，中國與美國的融資次數相當，均為 4 次，在全球融資事件總數中占比均為 44.4%；但融資規模最大的是美國，該國 2016 年至今的行業(yè)總融資規模超過(guò) 1.1 億美元，比中國同期總融資金額高出 725.3%。
美國的合成學(xué)生物公司 Synlogic（Nasdaq：SYBX）一直是醫****工程菌領(lǐng)域內最活躍的公司之一，2016 年至今，該公司進(jìn)行的 2 次大規模融資活動(dòng)累計籌集資金超過(guò) 0.8 億美元。國內方面，融資較為活躍的分別是上海羽冠生物技術(shù)有限公司（Delonix Bioworks，以下簡(jiǎn)稱(chēng) “羽冠生物”）、和度生物醫****（上海）有限公司（CommBio Therapeutics，以下簡(jiǎn)稱(chēng) “”）。羽冠生物于今年 10 月完成 1400 萬(wàn)美元的種子輪融資，由勃林格殷格翰風(fēng)險基金（BIVF）和 IDG 資本共同領(lǐng)投，真格基金等機構跟投。
和度生物（CommBio Therapeutics）于 2019 年底和 2021 年 10 月相繼完成天使輪與 Pre-A 輪融資，分別由冪方資本與鼎暉投資領(lǐng)投，具體金額未披露，主要用于加速公司創(chuàng )新****研發(fā)， 推動(dòng)微生物細菌載體基因治療研究進(jìn)入臨床前****物開(kāi)發(fā)階段。
CB Insights 數據顯示，2016 年至今，全球醫****工程菌行業(yè)的融資頻次總體保持在較低水平，表現較活躍的投資機構為美國的風(fēng)險投資 New Enterprise Associates 和 Atlas Venture。前者的大部分投資集中在信息技術(shù)、醫療保健和能源技術(shù)三大領(lǐng)域的早期階段公司，對中國和印度等市場(chǎng)尤為關(guān)注；后者的投資領(lǐng)域更加垂直，始終專(zhuān)注于投資生物技術(shù)創(chuàng )新的早期風(fēng)險投資公司。此外，現階段世界 500 強中醫療衛生領(lǐng)域企業(yè)對工程菌技術(shù)的關(guān)注度還處于較低水平，在過(guò)去 5 年中，只有強生（Johnson & Johnson）等個(gè)別企業(yè)為工程菌賽道進(jìn)行過(guò)注資。
目前，絕大多數工程菌尚處于研究階段，只有少數獲批進(jìn)入臨床實(shí)驗階段，但總體而言，國內的相關(guān)研究進(jìn)展相對落后，而影響工程菌向臨床應用快速轉化的因素包括：
安全性問(wèn)題。這就需要大量的臨床前試驗與豐富的試驗數據作為佐證，來(lái)推進(jìn)后續的臨床試驗及投入市場(chǎng)使用；
工程菌的效率存在 “三低” 問(wèn)題。具體是指使用效率低、腸道定值效率低以及產(chǎn)物轉化效率低等，這也是很多初創(chuàng )公司在前期臨床試驗階段集中遭遇失敗的主要原因之一，而核心的解決方案就是持續改進(jìn)工程竣的性能；
法規不健全，相關(guān)的審批流程不完善。尤其是國內，目前尚沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的指導性文件規范工程菌研發(fā)企業(yè)從臨床研究到新****生產(chǎn)再到上市申請的一系列流程，這在一定程度上減緩了從科研成果到成熟產(chǎn)品的轉化速度。
但隨著(zhù)合成生物學(xué)技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展成熟，工程菌領(lǐng)域相關(guān)的科研和資本力量也會(huì )不斷壯大，因此，工程菌技術(shù)有望在未來(lái)憑借較好的生物相容性與精確的****物遞送效率，成為極具潛力的新型活體療法。該技術(shù)的具體發(fā)展前景如下：
現階段，已初步實(shí)現了針對單菌的定制改造，未來(lái)的工程菌研發(fā)將向多功能化方向發(fā)展，同時(shí)，需結合合成生態(tài)學(xué)，深化對菌群群落間相互作用的機制及功能的研究，以提升工程菌定制效率和性能；
工程菌療法發(fā)展成熟后將在降低醫療成本方面釋放出更多潛力，這將有助于提高民眾對于這一療法的認知程度與接受程度；
政府和相關(guān)機構將繼續加大對工程菌行業(yè)的扶持力度，一方面通過(guò)國家自然科學(xué)基金等項目對工程菌的相關(guān)基礎研究、關(guān)鍵技術(shù)開(kāi)發(fā)和資源平臺建設給予政策及資金方面的支持；另一方面，完善基因治療****物的相關(guān)審批政策，規范從研發(fā)到上市的整體流程，提升基礎研究向臨床應用的轉化效率；
隨著(zhù)合成生物學(xué)體系內硬件、軟件、平臺的搭建趨向完善，未來(lái) 20-30 年，工程菌技術(shù)將與腸道微生物、免疫系統、神經(jīng)系統等療法一起共同成為風(fēng)險投資等多種資本的關(guān)注焦點(diǎn)，而密集的資金涌入該賽道后將有力助推更多初創(chuàng )企業(yè)的崛起，使行業(yè)上下游產(chǎn)業(yè)鏈初見(jiàn)雛形。
生輝觀(guān)點(diǎn)
融資方面：醫****領(lǐng)域的創(chuàng )新性工程菌技術(shù)將向資本市場(chǎng)釋放持續吸引力，推動(dòng)科研成果從實(shí)驗室到臨床的轉化。
技術(shù)方面：政策、資本、產(chǎn)業(yè) “三駕馬車(chē)” 齊驅?zhuān)苿?dòng)醫****領(lǐng)域的工程菌相關(guān)技術(shù)不斷發(fā)展成熟，加快彌合與發(fā)展較快的美國方面的差距；同時(shí)擴大該技術(shù)的適應病癥，將應用觸角不斷向腫瘤、炎癥性腸炎等疾病之外的疑難雜癥。
市場(chǎng)方面：工程菌技術(shù)將成為新的 “黑馬”，撬動(dòng)腫瘤免疫及炎癥性腸病治療等領(lǐng)域的千億美元藍海市場(chǎng)。根據相關(guān)機構研究數據，全球腫瘤免疫治療市場(chǎng)的規模預計將于 2025 年達到 1082 億美元，于 2030 年將達到 2298 億美元；與此同時(shí)，中國炎癥性腸病未來(lái)五年的****物治療市場(chǎng)規模將持續增長(cháng)，預計將于 2024 年突破百億元人民幣，年均復合增長(cháng)率超過(guò) 5%。工程菌技術(shù)將在腫瘤免疫治療中扮演重要的角色，以高達 25% 的增速快速形成產(chǎn)業(yè)規模。
政策方面：政府將加大對工程菌相關(guān)研究的支持力度，同時(shí)，規范新****研發(fā)流程與臨床實(shí)驗監管力度，引導行業(yè)健康發(fā)展。
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