阿諾、先聲自研，百濟引進(jìn)，TNFR2能否成為腫瘤免疫下一張“王牌”？|專(zhuān)家點(diǎn)評

繼 PD-1、CD47、TIGIT 靶點(diǎn)之后，腫瘤免疫療法家族再添新成員 —— 腫瘤壞死因子受體 2（TNFR2）。

TNFR2 是腫瘤壞死因子受體超家族 (tumor necrosis factor receptor superfamily, TNFRSF) 的成員之一，主要在腫瘤微環(huán)境中的調節性 T 細胞（Regulatory T Cells, 以下簡(jiǎn)稱(chēng) “Tregs”）和腫瘤細胞表面高表達。

眾所周知，Tregs 通過(guò)免疫抑制性反應在維持機體免疫穩態(tài)中扮演著(zhù)重要角色，調節 Tregs 的功能是一種經(jīng)證實(shí)的有效癌癥治療策略。第一代免疫檢測點(diǎn)抑制劑 Ipilimumab 的重要機制之一就是通過(guò)減少 Tregs 的數量來(lái)達到治療腫瘤的目的。然而 Ipilimumab 抗體往往會(huì )將正常組織、血液中的 Tregs 一網(wǎng)打盡，從而引發(fā)全身毒性或者嚴重的自身免疫反應。

因此，在不影響整個(gè)免疫系統穩態(tài)的前提下，如何特異性調節 Tregs 是腫瘤治療的關(guān)鍵。

“TNFR2 靶點(diǎn)的不同之處在于能夠特異性清除腫瘤內部的 Tregs。TNFR2 在腫瘤微環(huán)境的 Tregs 中高表達，尤其在具有高抑制活性的 Tregs 中才會(huì )表達，其表達出來(lái)的組織特異性或腫瘤特異性，在腫瘤微環(huán)境層面表現出巨大的****用潛力，從而為腫瘤治療提供了一種新策略。” 阿諾醫****全球研發(fā)負責人何南海博士說(shuō)。

在剛剛結束的美國癌癥協(xié)會(huì ) AACR 虛擬會(huì )議上，涵蓋阿諾醫****等多家制****公司的在研 TNFR2 管線(xiàn)相繼亮相。目前，全球最快的 TNFR2 在研管線(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入臨床 I 期研究階段。

TNFR2 能否成為腫瘤免疫治療的下一張 “王牌”？目前全球研發(fā)現狀又如何？

單****效果比肩“PD-1”，聯(lián)合用****效果更佳

TNFR2 是腫瘤壞死因子（TNF）的受體之一，與受體 TNF 結合后，通過(guò)激活典型和非典型的 NF-kB 通路來(lái)控制細胞的生存和增殖。

與 TNFR1 不同，TNFR2 僅在機體淋巴系統的少數亞群表達，如強抑制性 Tregs、髓源抑制性細胞（MDSCs）、內皮細胞和生長(cháng)過(guò)程中的選擇性神經(jīng)元中，尤其在腫瘤微環(huán)境中高表達。同時(shí)還在多種腫瘤細胞表面大量表達，包括卵巢癌、結直腸癌等，具有促進(jìn)腫瘤細胞增殖的功能。

大量研究顯示，TNFR2 抑制劑能夠特異性抑制在腫瘤微環(huán)境中高表達 TNFR2 的 Tregs 的增殖和功能，同時(shí)特異性殺傷腫瘤細胞，用于抗腫瘤治療；而 TNFR2 激活劑則可以激活 Tregs 細胞，抑制效應性 T 細胞（Effector T Cells，以下簡(jiǎn)稱(chēng) “Teff”），進(jìn)而下調免疫反應，可以用于自身免疫疾病治療。

具體而言，在自身免疫微環(huán)境中，自身反應性 CD8⁺Teff 比免疫抑制性 CD4⁺Tregs 更豐富，導致組織破壞。而 TNFR2 激動(dòng)劑通過(guò)上調 Tregs 和選擇性消除自身反應性 Teffs 來(lái)恢復免疫平衡；在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞被 Tregs 浸潤，抑制 Teff，促進(jìn)腫瘤生長(cháng)。而 TNFR2 通過(guò)清除 Tregs 和激活 Teff 來(lái)恢復免疫平衡，殺傷腫瘤細胞

有研究報道指出，TNFR2 已經(jīng)成為免疫逃逸、腫瘤生長(cháng)以及檢查點(diǎn)阻斷抵抗性的潛在誘因。TNFR2 抑制劑抗體能夠抑制人卵巢癌細胞和腫瘤相關(guān) Tregs 的增殖。

表達 CTLA-4 或 PD-1 的 Tregs 亞群在免疫調節中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，但是利用 CTLA-4 或 PD-1 抗體調節 Tregs 時(shí)，會(huì )導致免疫失調甚至嚴重的自身免疫疾病等副作用。同時(shí)通過(guò)調節 Tregs 發(fā)揮作用的 TNFR2 是否也會(huì )面臨毒副作用限制

多項研究表明，TNFR2 可能對腫瘤微環(huán)境具有特異識別性，甚至比其他免疫療法更能針對性地治療腫瘤，安全性更強。

事實(shí)上，這種選擇性與 TNFR2 的分布和表達密切相關(guān)。TNFR2 在其他細胞類(lèi)型中的表達受限，為其成為一種更具選擇性的療法提供了理論依據。

研究人員發(fā)現缺乏 TNFR2 基因的小鼠表現出了更好的抗腫瘤免疫應答反應，而且沒(méi)有引發(fā)全身自身免疫反應。進(jìn)一步發(fā)現 TNFR2 的缺失只影響了在腫瘤微環(huán)境中高表達的 Tregs 群體，而其他組織中的 Tregs 仍然正常工作，維持免疫系統平衡。

“Treg 相關(guān)的抗腫瘤治療策略關(guān)鍵在于是否能夠有效且精準地調節 Tregs，而 TNFR2 能夠選擇性調節 Tregs，與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑相比更具有特異性?！?何南海說(shuō)。

“腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療雖然取得了突破性進(jìn)展，但是依靠聯(lián)合用****提高治療效果已經(jīng)成為一種開(kāi)發(fā)趨勢。TNFR2 作為特異性調節腫瘤微環(huán)境的靶點(diǎn)，其在聯(lián)合用****的潛力也將逐漸被挖掘。阿諾醫****在研 TNFR2 靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)策略也是聯(lián)合用****，預計在聯(lián)合用****中更能夠特異性激活抗腫瘤活性，從而更大程度地發(fā)揮****效。” 何南海表示。

何南海在生輝的采訪(fǎng)中表示，阿諾醫****在研 TNFR2 抑制劑在動(dòng)物模型單獨給****試驗中顯示出了良好的抗腫瘤活性，結合 PD- (L) 1 效果更為顯著(zhù)。

“作為調節免疫的一種強有力手段，Treg 靶點(diǎn)具有很大的潛力，未來(lái) TNFR2 的研究也將逐漸成為熱門(mén)賽道。TNFR2與其他靶點(diǎn)聯(lián)合用****的治療效果在未來(lái)完全有潛力比肩‘PD-(L)1’ 所帶來(lái)的驚喜。”

開(kāi)始產(chǎn)業(yè)化，潛力巨大

與 PD-1、LAG-3、4-1BB 相比，近年來(lái) TNFR2 的基礎研究并不算火熱。在 Google Scholar 上搜索 TNFR2 關(guān)鍵詞，從 2017 年到 2021 年間共發(fā)表了 8330 篇學(xué)術(shù)論文，而 PD-1 共有 63700 篇，LAG-3 有 16400 篇，4-1BB 有 10300 篇學(xué)術(shù)論文。

“現代腫瘤免疫治療始于 2011 年，目前對于腫瘤免疫治療的整體認識還處于起步階段。自免疫檢測點(diǎn)抑制劑問(wèn)世以來(lái)，無(wú)論是學(xué)界還是產(chǎn)業(yè)界一開(kāi)始都只在探尋與 CTLA-4/PD-(L) 1 機制相似的靶點(diǎn)。而TNFR2在老鼠中的基因敲除試驗顯示，它的缺失對于穩態(tài)免疫系統的影響甚小，所以其潛力一度被忽視?！?何南海補充道。

不過(guò)，隨著(zhù)對于新靶點(diǎn)的不斷深入挖掘，TNFR2 的重要性日漸受到關(guān)注。根據 Clinicaltrials.gov 數據查詢(xún)，全球共有 40 項針對 TNFR2 靶點(diǎn)的臨床試驗正在進(jìn)行中。

可以說(shuō)，TNFR2 正在成為腫瘤免疫治療的潛在新靶點(diǎn)，其抑制劑的開(kāi)發(fā)更是成為當前抗癌新****研究的熱點(diǎn)。

“從 TNFR2 的全球研發(fā)進(jìn)展來(lái)看，入局者已經(jīng)不在少數，不過(guò)整體進(jìn)展相差不大，絕大多數公司還處于早期臨床前階段，最快的研發(fā)進(jìn)展推進(jìn)到了臨床 I 期階段?！?何南海這樣分析國內外研發(fā)現狀。

根據目前已披露的資料，國內外生物制****公司已經(jīng)相繼入局。國內包括百濟神州、阿諾醫****、先聲****業(yè)等，國外包括 Boston Immune Technologies and Therapeutics（BITT）、BioInvent、HiFiBiO Therapeutics、Apexigen、Amgen 等。

2021 年 2 月，百濟神州超 1 億美元引進(jìn) BITT 在研 TNFR2 抑制劑抗體 BITE2101，雙方將共同推進(jìn)臨床 I 期試驗，包括推進(jìn) TNFR2 與 PD-1 抗體替雷利珠單抗的聯(lián)合用****管線(xiàn)；先聲****業(yè)在 AACR 會(huì )議上連發(fā)三篇摘要，公布了在研 TNFR2 管線(xiàn)的體內、體外試驗數據；阿諾醫****也在 AACR 會(huì )議上公布了 TNFR2 在研管線(xiàn)最新進(jìn)展，數據顯示，AN3025 抗體活性很好，可以阻斷 TNFR2 與其配體結合，并單****抑制了 MC38 腫瘤生長(cháng)。

“TNFR2 的整體研發(fā)其實(shí)也是機遇和挑戰并存。一方面，TNFR2 研發(fā)賽道才剛剛開(kāi)始，跑出來(lái)的機會(huì )很多；另一方面，開(kāi)發(fā)速度、臨床開(kāi)發(fā)策略及適應癥的選擇等方面同樣面臨著(zhù)嚴峻的考驗?！?何南?？偨Y道。